简介
3,5 - 二溴 - 4 - 羟基苯甲醛的分子结构中含有的羟基（-OH）、醛基（-CHO）及两个溴原子（-Br），使其兼具反应活性与生物活性：一方面，作为药物中间体，可用于制备其他抗病毒药物；另一方面，其强杀菌作用使其在化妆品防腐、工业抑菌等领域也有广泛应用。
图一 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛
合成存在的问题
3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的传统合成以对羟基苯甲醛或对甲酚为原料，溴素为溴化剂，在不同溶剂体系中反应生成，但过程中易产生副产物3 - 溴 - 4 - 羟基苯甲醛。目前工业上多采用熔融结晶法分离二者，但残留产物仍为共晶混合物，分离效率有限。溶剂结晶法是更高效的固体分离技术，而溶质在溶剂中的溶解度数据是结晶工艺设计的核心基础。3,5-二溴-4-羟基苯甲醛在氯仿中的溶解度，远无法满足 16 种常见溶剂体系的工艺需求。此外，溶解度随温度的变化规律、溶剂性质对溶解行为的影响，以及溶解过程的热力学性质（如混合焓、混合熵），对优化反应介质选择、提高产物收率也至关重要。
为解决3,5-二溴-4-羟基苯甲醛合成工艺优化与副产物3 - 溴 - 4 - 羟基苯甲醛分离的工业需求，需要了解3,5-二溴-4-羟基苯甲醛在 16 种单一溶剂（正戊醇、甲醇、二甲基亚砜（DMSO）、异丁醇、乙醇、1,4 - 二氧六环、正丙醇、乙二醇（EG）、异丙醇、环己烷、正丁醇、正辛醇、乙酸乙酯、水、N,N - 二甲基甲酰胺（DMF）、乙腈）中的饱和溶解度及混合热力学性质。
溶解度测定
采用饱和摇瓶法测定溶解度，具体步骤如下：向 15 mL 具塞玻璃瓶中加入过量3,5-二溴-4-羟基苯甲醛与一定量溶剂，平行制备 3 份样品；将样品置于天津欧诺仪器有限公司的恒温摇床中，控制温度范围 278.15~323.15 K（温度不确定度 u (T)=0.02 K），振荡速率 100 rpm，压力为当地大气压 101.2 kPa（压力不确定度 u (p)=0.40 kPa）；每隔 1 h 取样 0.5 mL，通过 HPLC 检测溶液浓度，直至连续 3 次检测结果偏差 < 2%，确定平衡时间为 11 h；平衡后，将样品静置 1.5 h 使未溶解固体沉淀，取上清液经 0.22 μm 滤膜过滤后，用 HPLC 分析浓度，计算摩尔分数溶解度 x（相对标准不确定度 uᵣ(x)=0.0291）。
溶解度数据与温度依赖性
测定的3,5-二溴-4-羟基苯甲醛在 16 种溶剂中的摩尔分数溶解度（10⁵x），其随温度的变化核心规律如下：
在所有溶剂中，溶解度均随温度升高而显著增加，例如，在 1,4 - 二氧六环中，278.15 K 时溶解度为 1278×10⁻⁵，323.15 K 时增至 2996×10⁻⁵，增幅达 134%；这是因为温度升高促进溶剂分子热运动，增强了溶剂对溶质的溶解能力，符合固体溶解的热力学基本规律。
图二 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛溶解度的温度依赖性
16 种溶剂中溶解度排序为：1,4 - 二氧六环 > (DMF、正辛醇) > 正戊醇 > DMSO > 乙酸乙酯 > 正丁醇 > 异丁醇 > 正丙醇 > 异丙醇 > (乙醇、EG) > 乙腈 > 甲醇 > 环己烷 > 水溶解度最大的 1,4 - 二氧六环（278.15 K 时 1278×10⁻⁵）与最小的水（278.15 K 时 4.911×10⁻⁵）相差约 260 倍，表明溶剂性质对溶解度影响极强；醇类溶剂中（除异丙醇、异丁醇、EG 外），溶解度随碳链长度增加而升高（正辛醇 > 正戊醇 > 正丁醇 > 正丙醇 > 乙醇 > 甲醇），这是因为3,5-二溴-4-羟基苯甲醛分子因对称性（两个 Br 原子对位分布）极性较低，而长碳链醇的极性更弱；1,4 - 二氧六环虽极性仅高于环己烷（Hildebrand 溶解度参数 δH=20.48 (J/cm³)¹/²），但其环状结构与溶质分子的对称性匹配，可形成更稳定的分子间作用，因此溶解度最高。
图三 3,5-二溴-4-羟基苯甲醛在不同单一溶解平衡后的XRD图
总之，3,5-二溴-4-羟基苯甲醛的溶解度随温度升高显著增加，16 种溶剂中溶解度排序为 1,4 - 二氧六环 > (DMF、正辛醇) > 正戊醇 > DMSO > 乙酸乙酯 > 正丁醇 > 异丁醇 > 正丙醇 > 异丙醇 > (乙醇、EG) > 乙腈 > 甲醇 > 环己烷 > 水；Apelblat 方程拟合效果最优（最大相对平均偏差（RAD）为 2.61×10⁻²，最大均方根偏差（RMSD）为 4.191×10⁻⁴）；混合吉布斯自由能（ΔₘᵢₓG）均为负值，表明溶解过程自发且有利。
混合热力学性质
基于 Wilson 模型的参数，计算了3,5-二溴-4-羟基苯甲醛在 16 种溶剂中溶解过程的混合热力学参数，包括混合吉布斯自由能（ΔₘᵢₓG）、混合焓（ΔₘᵢₓH）、混合熵（ΔₘᵢₓS），以及无限稀释下的活度系数（γ₁^∞）与超额焓（H₁^E,∞）。混合吉布斯自由能（ΔₘᵢₓG）：所有溶剂中 ΔₘᵢₓG 均为负值，且随温度升高绝对值增大 —— 例如，在 1,4 - 二氧六环中，278.15 K 时 ΔₘᵢₓG=-15.2 kJ・mol⁻¹，323.15 K 时增至 - 18.7 kJ・mol⁻¹，表明溶解过程在热力学上自发且有利，且温度升高可促进自发程度[1]。
参考文献
[1]ZhuC ,YinH ,ZhouY , et al.Saturated Solubility and Thermodynamic Mixing Properties of 3,5-Dibromo-4-hydroxybenzaldehyde in 16 Individual Solvents at Elevated Temperatures[J].Journal of Chemical & Engineering Data,2020,65(7):3744-3753.DOI:10.1021/acs.jced.0c00376.