肾上腺素盐酸盐是临床与生物医学研究中核心的儿茶酚胺类化合物,也是肾上腺素的药用成盐形式。常温下为白色至类白色结晶性粉末,无臭、味苦,易溶于水、略溶于乙醇,不溶于乙醚、氯仿,水溶液呈弱酸性。
合成方法
1、氯乙酰儿茶酚的合成
向干燥的2000L反应釜内加入430Kg二氯乙烷,控制温0-30℃,加入100kg三氯化铝及50kg邻苯二酚,控制0-30℃搅拌30分钟。由滴加罐缓慢滴入80.6kg氯乙酰氯,控温0-30℃。加毕缓慢升温至15-30℃,搅拌反应2~5小时,取样检测。反应完毕,将料液转移至装有500kg冰盐酸水溶液的釜内,搅拌1小时,控温20-40℃,离心,干燥得氯乙酰儿茶酚80kg,HPLC≥98%,灰白色固体粉末。
2、肾上腺素盐酸盐的合成
向500L反应釜内加入165kg甲胺溶液,控温10°C以下加入80kg步骤1的产物,加毕搅拌30分钟,升温至35~40℃保温反应4-5小时,取样中控。中控合格后,冷却至0~10℃,离心,固体取出加入盛有4倍量无水乙醇的釜内,加入盐酸调节pH至6.0~7.0,搅拌5小时后离心,将固体取出加入无水乙醇搅拌30分钟,加入适量盐酸成盐,控制温度<45℃,加毕冷却至0~10℃搅拌3小时,离心,干燥的肾上腺素盐酸盐50kg,HPLC≥97%,灰白色固体粉末[1]。

反应实例
(2-(3,4-二(((苄基氧基)羰基)氧基)苯基)-2-氧代乙基) (甲基)氨基甲酸苄酯的制备:将肾上腺素盐酸盐(2g,1eq)在二氯甲烷(4ml)中的悬液冷却至2℃,保持温度小于7℃,缓慢地加入14.2ml 2N NaOH。使温度保持在0℃和5℃之间,同时缓慢地滴加入Cbz-Cl在DCM(4.14ml of Cbz-Cl,3.1eq,在22.8ml DCM中)中的溶液和2N NaOH(17.5ml)。在滴加结束时,在5℃下剧烈搅拌2小时。分离有机相,用水(2x25ml)和饱和NaCl溶液洗涤,经Na2SO4干燥,真空蒸发溶剂。粗产物通过硅胶重力色谱法纯化,洗脱液为己烷/乙酸乙酯(分别80/20至60/40),4.3g(2-(3 ,4-二(((苄基氧基)羰基)氧基)苯基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酸苄酯,为白色固体。产率:80%,纯度:96%[2]。

参考文献
[1] 江苏慈星药业有限公司. 一种肾上腺色腙的生产工艺:CN201711193729.5[P]. 2018-05-18.
[2] 欧伦股份公司. 光学活性β-氨基醇的合成方法:CN201980038946.8[P]. 2021-01-22.