研究背景
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。对患者的生活质量造成了严重的影响。奥格列汀（Omarigliptin，MK-3102）是由美国默沙东公司开发的一种超长效二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类口服降糖药[1-2]，其化学式为C17H20F2N4O3S，398.43，常温常压下其原料药表现为白色至淡黄色固体粉末。
相较于其他降糖药物，奥格列汀（MK-3102）每周口服一次即可达到治疗效果，可产生持续的DPP-4抑制作用，具有全新的降血糖机制，同时具有不增加体重、不会引起低血糖反应、不会引起水肿等优越性。其作用机制是通过抑制体内DPP-4酶对胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解作用，延长GLP-1的作用时间，从而提高血液中内源性GLP-1和GIP的浓度，并最终改善血糖控制[1-2]。
合成工艺
以2,5-二氟苯甲醛和1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮两种物质为原料，采用常用的有机合成方法，分别合成[5-氧代-2-(2,5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯及2-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑对甲苯磺酸盐。两中间体进一步反应生成产物奥格列汀（MK-3102）。在实验过程中，相较于传统合成工艺优化如下：(1)使用Jones试剂对Dess-Martin氧化剂进行替代，节省成本；(2)使用三氯化钌作为贵金属盐催化剂，替代了剧毒的四氧化锇；(3)对化合物3-甲基-5-硝基-6-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃和化合物反式-5-甲基-3-硝基-2-(2,5-二氟苯基)-四氢-2H-吡喃合成的反应条件分别进行优化，提高产率[3]。
至于该物质的精制，原料药制备技术领域报道相关方法如下：将奥格列汀粗品溶解于六甲基磷酰胺中，加入一定量的活性炭，搅拌，过滤；搅拌下，将滤液降温至10至0℃，缓慢滴加六甲基磷酰胺丙酮的混合溶液，有白色固体析出，继续搅拌5-8小时；过滤，滤饼用与第一步同体积的异丙醇打浆，搅拌1小时；过滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼摊开，25℃真空干燥即得精制奥格列汀（MK-3102）。该发明方法简单，易操作，适合工业化生产[4]。
有关研究
为了探讨脑出血(ICH)成年C57/BL雄性小鼠采用奥格列汀（MK-3102）联合去铁胺(DFO)治疗的疗效，研究人员将胶原酶立体定向输入到小鼠的纹状体中诱导ICH。ICH后2 h给小鼠进行灌胃，药物为奥格列汀（MK-3102）[7 mg/(kg·d)]，去铁胺[100 mg/(kg·d)，腹腔注射]，分别进行单药注射和联合治疗，连续3 d；ICH对照组使用生理盐水处理。3 d后处死小鼠，检查铁沉积，小胶质细胞活化/巨噬细胞活化，神经元死亡，脑损伤区域，神经功能缺损，血-脑屏障的通透性。全身给药奥格列汀（MK-3102）和(或)去铁胺后，通过对普鲁士蓝染色，AIFM2，GPX4免疫组化染色，免疫印迹蛋白等试验。
结果显示，脑出血用药治疗后铁死亡程度减低；免疫荧光染色结果显示，ICH后活化小胶质细胞/巨噬细胞数量和中性粒细胞浸润数量，神经元死亡数量均明显降低；同时，与ICH对照组相比，在奥格列汀（MK-3102）和(或)去铁胺治疗后，ICH引起的神经功能缺损以及脑损伤区域均明显改善。此外，与单一治疗组相比，联合治疗在改善铁死亡及神经保护方面显示出更好的效果。也就是说， 联合治疗可显著改善ICH后的铁死亡，抑制小胶质细胞/巨噬细胞的活化，降低血-脑屏障的通透性，减少神经元死亡数量，减轻脑损伤区域，改善ICH后神经功能缺损[5]。
参考文献
[1]孙爱梅.一种奥格列汀的精制方法:CN201711360281.1[P].
[2]陈鸿楠,邓颖,郭秀娟,等.奥格列汀:一种新的长效二肽基肽酶-4抑制剂[J].中文科技资料目录-中草药, 2017(001):040.
[3]陶亮.降糖药物奥格列汀消旋体的合成[D].大连理工大学.DOI:CNKI:CDMD:2.1017.823935.
[4]孙爱梅.一种奥格列汀的精制方法:CN201711360281.1[P].
[5]刘阳,张艳,薛孟周.奥格列汀和去铁胺联合用药对小鼠急性脑出血的神经保护作用[J].中国实用神经疾病杂志, 2024, 27(5):534-541.