背景技术
光甘草定是一种香豆素类化合物 ，最初是从光果甘草的根中分离出来的。自1976年首次被分离和表征以来，与光甘草定相关的化学和生物活性的研究报道呈指数增长。光甘草定具有多种药理作用，包括抗炎、抗动脉粥样硬化、抗自由基氧化、抑制酪氨酸酶活性、抗菌、抗肿瘤、神经保护等活性。
光甘草定是光果甘草中主要的脂溶性黄酮，可利用有机溶剂经多次柱层析分离提取获得光甘草定。然而，光果甘草中光甘草定含量非常少，仅有0.1%～0.3%。因此，国内外科研工作者一直探究一种快速、高效、简捷的合成路线以获取大量的光甘草定化合物。如以1，2-二羟基苯乙酮和2，4-二羟基苯甲醛为起始原料，经关键的Aldol缩合和Mitsunobu反应，九步以6.5%的总收率同样制得外消旋的光甘草定。以间苯二酚为原料经十步，以14%左右的总收率制得外消旋的光甘草定。以7-羟基色满-4-酮为起始原料，经Heck不对称偶联构建手性中心，七步反应得到的(R)-光甘草定 。
本文以7-羟基香豆素为原料与2-甲基-3-丁炔-1-醇反应构建炔醚，然后在所得α，β-不饱和化合物的α位引入溴原子，经重排、Szuki偶联作为核心反应构建关键中间体(IV)、还原共轭双键得双羟基化合物、Mitsunobu成醚、脱除甲基共7步反应，合成光甘草定。
合成方法[1]
1、化合物Ⅰ的制备
将7-羟基香豆素（0.30g，1.85mmol）加入10mL圆底烧瓶中，依次加入乙腈（3mL），DBU（0.31mL，2.04mmol）和二水合氯化铜（0.32mg，0.00185mmol）， 在0℃缓慢加入 2-甲基-3-丁炔-1-氯（0.22mL，1.94mmol），室温反应10h，TLC监测原料反应完全。将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液中，用乙酸乙酯萃取后，经无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶3），得产物I（0.37g，产率 90%）。
2、化合物Ⅱ的制备
将化合物Ⅰ（0.20g，0.877mmol）加入10mL反应瓶中，加入干燥的DMF（3.5mL），冰水浴冷却10min后，向反应体系中滴加液溴（50μL，0.965mmol）反应2h，TLC显示原料反应完全。将反应液用乙酸乙酯稀 释后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH为中性，然后 经硫代硫酸钠洗涤、乙酸乙酯萃取、无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶5）， 得产物Ⅱ（0.25g，产率93%）。
3、化合物Ⅲ的制备
将化合物Ⅱ（0.20g，0.651mmol）溶于2.2mL N，N-二乙基苯胺中，加热至180℃反应1.5h，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，用质量分数为10% HCl水溶液调节pH至中性，然后经乙酸乙酯萃取、无水MgSO4干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶10），得产物III（0.24g，产率85%）。
4、化合物Ⅳ的制备
将化合物Ⅲ（0.20g，2.61mmol）、2，4-二甲基苯硼酸（0.12g，0.65mol）、碳酸钠（0.17g，0.13mmol）、[1，1’-双（二苯基膦基）二茂铁]二氯化钯（9.5mg，0.013mmol）加入10mL圆底烧瓶中，然后加入DMF（3mL）、H2O（1mL），加热至90℃反应2h，TLC显示原料反应完全。用乙酸乙酯稀释，1mol/L的盐酸水溶液中和碳酸钠，饱和氯化钠水溶液洗有机相，合并有机相，无水MgSO4干燥、抽滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶5），得产物Ⅳ（0.19g，80%）。
5、化合物V的制备
将化合物Ⅳ（56.6mg，0.156mmol）、无水四氢呋喃（3.0mL）加入10mL烧瓶中，冰水浴冷却，然后快速加入硼氢化锂（20.4mg，0.936mmol），恢复至室温反应，TLC显示原料反应完全。将反应液抽滤，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取、硫酸钠干燥、减压浓缩、柱色谱分离（洗脱剂∶EA/PE=1∶5-1∶3）， 得产物Ⅴ（35mg，60.6%）。
6、化合物Ⅵ的制备
将化合物V（31.6mg，0.086mmol）、三苯基膦（24.6mg，0.094mmol）加入10mL干燥反应瓶中，加入干燥的二氯甲烷（2.0mL），冰水浴冷却10min，然 后缓慢加入DIAD（20μL），反应10h，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，水洗、二氯甲烷萃取，合并有机相、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶25），得产物Ⅵ（22.8mg，75%）。
7、光甘草定(化合物Ⅶ)的制备
将化合物Ⅵ（16mg，0.045moml）加入10mL干燥反应瓶中，在氩气氛围下加入干燥的二氯甲烷（1.5mL），在-78℃冷却下滴加溶于二氯甲烷（0.3mL）的三溴化硼（21μL，0.23mmol），恒温反应2h后，TLC显示原料反应完全。将反应液用二氯甲烷稀释后，倒入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、柱色谱分离（淋洗剂∶EA/PE=1∶2），得产物光甘草定（11.5mg，79%）。
参考文献
[1] 刘爱云,孙耀华,王刚,等. 光甘草定的全合成研究[J]. 粘接,2024,51(10):9-12. DOI:10.3969/j.issn.1001-5922.2024.10.003.