对羟基苯海因是一种有机化合物，又名5-(4-羟基苯基)乙内酰脲、5-(4-羟基苯基)海因，外观：白色粉末或结晶固体。主要用于医药中间体：例如用于合成阿莫西林、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的侧链D-对羟基苯甘氨酸。
合成方法
1 取苯酚28.3克（0.3摩尔）、尿素24.1克（0.3摩尔）及水131.1克，将上述混合物加入含有68毫升浓盐酸的反应器中，在70℃下搅拌加热。将上述43.8克残留液体在10小时内连续滴加。滴加过程中逐渐析出结晶。滴加完成后，反应混合物在70℃下继续加热搅拌10小时。反应混合物冷却至50℃，过滤干燥后，经水洗纯度超过99%的沉淀物，得到23.8g 对羟基苯海因。滤液经高效液相色谱分析后用水稀释，该反应产物对羟基苯海因共得28.9g。[1]
2 将苯酚28.2g（0.3mol）、 尿素24.0g（0.4mol）、水132g及83ml浓盐酸混合物于70℃加热，在搅拌下连续10小时缓慢滴加乙醛酸混合物146g（其中含乙醛酸0.2mol）。滴加过程中逐渐析出结晶。滴加完成后，于70℃下继续搅拌加热10小时。随后将反应溶液冷却至50℃，过滤沉淀物并用水洗涤。干燥后得5-(4-羟基苯基)脲20.7g。滤液用氢氧化钠水溶液中和，加水稀释后，通过高效液相色谱法测定对羟基苯海因。结果表明，本反应获得的对羟基苯海因为26.1g，以乙醛酸系统化合物计的收率为67.9 %。[2]
3 将苯酚32.0g（0.34mol）、尿素38.9g（0.65mol）、水100ml与浓盐酸100g混合，于80℃加热搅拌下， 缓慢滴加2-氧代乙酸乙酯23.1g（0.23mol），滴加过程持续10小时。加料后继续在80℃下搅拌反应10小时。反应溶液冷却至60℃，过滤生成的沉淀，水洗后干燥。得到纯度超过98%的对羟基苯海因23.9g（收率55.0%）。[3]
参考文献
[1] Nonoguchi, Masanori Purification of glyoxylic acid compounds and preparation of 5-arylhydantoins from the purified compounds Japan Patent Number JP2002193876
[2] Yoshida, Hiroshi Glyoxylic acid compositions, their preparation, and use for preparation of mandelic acids and 5-arylhydantoins Japan Patent Number JP2003171344
[3] Tazuki, Kenichi; et al Preparation of 5-arylhydantoins Japan Patent Number JP2000219680