简介
银杏酸（Ginkgolic acid，GA）是从银杏叶、果实和种子中提取的酚酸类化合物，其具有抗肿瘤、抗菌、神经保护等多种生物活性。血小板减少症是指外周血血小板计数低于 150×10⁹/L 的血液系统疾病，是癌症患者放疗后的常见并发症，严重时可引发出血风险，成为临床治疗的重要挑战。它促进巨核细胞分化和血小板生成。
图一 银杏酸
促进巨核细胞分化
首先利用随机森林算法构建的虚拟筛选模型，从实验室化合物库中筛选出具有潜在促血小板生成活性的 GA，随后通过体外细胞实验验证了其对巨核细胞分化的调控作用。在人慢性髓系白血病细胞系 K562、人巨核母细胞白血病细胞系 Meg-01 及小鼠原代巨核细胞中，5~20μM 浓度的 GA 处理不仅未表现出细胞毒性（乳酸脱氢酶释放及凋亡检测均无显著异常），还能显著促进巨核细胞的分化成熟：显微镜下可见细胞体积明显增大，Giemsa 染色显示核质比升高、多核深染；GA 可浓度依赖性地上调巨核细胞表面特异性标志物 CD42b 的表达，并增加 4N 及高于 4N 的多倍体细胞比例，提示其能诱导巨核细胞的多倍体化进程。此外，GA 处理后细胞内 F - 肌动蛋白荧光强度升高，免疫荧光实验则证实 GA 可上调巨核细胞成熟相关转录因子 GATA-1 和 NF-E2 的表达。
加速血小板恢复
构建Tg（itga2b: eGFP）转基因斑马鱼和 KM 小鼠的 RIT 模型，在斑马鱼模型中，3 日龄胚胎经 4 Gy X 射线照射后，2.5~5μM 的血小板减少症是指外周血血小板计数低于 150×10⁹/L 的血液系统疾病，是癌症患者放疗后的常见并发症，严重时可引发出血风险，成为临床治疗的重要挑战。目前临床常用的血小板生成素激动剂、糖皮质激素及血小板输注等治疗手段，存在血栓栓塞、免疫原性不佳或血源感染等局限性，因此亟需开发更安全有效的治疗药物。处理可显著增加斑马鱼尾鳍处绿色荧光标记的血小板数量，且该浓度下斑马鱼胚胎存活率无明显下降，证实银杏酸在体内的安全性和促血小板生成作用。
在小鼠 RIT 模型中，经 4 Gy 全身 X 射线照射的小鼠接受 5~20 mg/kg 的银杏酸腹腔注射后，外周血血小板计数在第 7 天降至低谷后快速回升，第 10 天的血小板水平显著高于模型组，且与阳性药重组人血小板生成素（rhTPO）效果相当。流式细胞术检测显示，GA 处理后小鼠外周血中 CD41⁺/CD61⁺血小板比例显著升高，骨髓、脾脏及肺组织中的成熟巨核细胞数量也明显增加，提示 GA 可通过恢复造血组织的巨核细胞生成功能，促进血小板释放。此外，脏器指数检测和 HE 染色结果表明，GA 处理对小鼠的心、肝、肾等重要代谢器官无明显损伤，展现出良好的体内安全性。
调控机制
银杏酸促进巨核细胞分化和血小板生成的分子机制，它可与 IL1R1 特异性结合，进而激活下游的 SRC/MEK/ERK 信号通路。GA 处理可显著上调 IL1R1 的表达，并诱导 SRC、MEK 及 ERK 的磷酸化；当使用 IL1R1 拮抗剂 Anakinra 或 ERK 抑制剂 SCH772984 干预后，GA 对 CD42b 表达的促进作用及斑马鱼模型中的血小板恢复效果均被显著逆转，证实了 IL1R1 和 ERK 在该过程中的关键作用。
银杏酸通过激活 SRC/MEK/ERK 通路，进一步上调 GATA-1 和 NF-E2 等巨核细胞成熟相关转录因子的表达。GATA-1是巨核细胞和红细胞谱系分化的核心调控因子，而 NF-E2 则参与血小板生成的终末阶段调控，二者的表达上调共同推动了巨核细胞的分化成熟与血小板释放，形成了IL1R1-SRC-MEK-ERK-GATA-1/NF-E2的调控轴[1]。
图二 银杏酸调节MK分化和血小板生成的示意图