可比司他，英文名为Cobicistat，它是一种有效，选择性的细胞色素酶P450 3A (CYP3A)抑制剂，可增强抗HIV活性分子的吸收。在临床治疗中，可比司他通过与阿扎那韦或达芦那韦联合用药可用于治疗1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染。
图1 可比司他的性状图
药物说明
可比司他(Cobicistat)是一种由吉利德科学首先发现并开发的选择性CYP3A酶抑制剂，于2013年被EMA批准与阿扎那韦(Atazanavir)和达芦那韦(Darunavir)联用，治疗HIV-1。可比司他是一种药代动力学增强剂，通过抑制代谢阿扎那韦和达芦那韦的关键酶 (CYP3A) 来增加药物的全身暴露量，并延长其作用时间。可比司他也是抗HIV复方药物Stribild的成分之一，Stribild于2012年8月获FDA批准。[1]
作用机制
可比司他是细胞色素P4503A（CYP3A）的基于机制的抑制剂。通过可比司他CYP3A介导代谢抑制CYP3A增加阿扎那韦基板和达芦那韦的全身暴露。[1]
合成方法
图2 可比司他的合成方法
可比司他的分子中含有较多的酰胺键，优先考虑从这些地方切断得到容易合成的片段。首先从分子最右端的氨基甲酸酯处切断，得到比较容易获得的恶唑片段。然后继续从酰胺处切断，得到对称的1,4-二胺。随后继续从酰胺键处切断，得到噻唑片段和氨基酸片段。氨基酸片段中的吗啉可以考虑通过SN2反应引入，手性中心为氨基酸底物天然所有。以氨基酸为骨架，汇聚式引入其他片段，噻唑醇首先和二硝基苯酚碳酸脂反应，然后再和1,4-二胺反应，得到可比司他分子右边部分。使用高丝氨酸内酯盐酸盐作为起始原料，首先在裸露的氨基上，用CDI缩合的方式引入噻唑苄甲胺，得到目标的脲结构。随后用TMSI/EtOH组合, HI将内酯环打开，I取代得到下一步与吗啉的反应位点，同时羧酸转化得到乙酯。将吗啉通过SN2反应引入后，水解酯基得到羧酸。最后通过EDCI缩合，得到目标产物分子可比司他。
用法用量
可比司他的不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。可比司他应与阿扎那韦或达芦那韦同时服用。与阿扎那韦合用：阿扎那韦的剂量为300mg，本品的剂量为150mg，均1次/日服用。与达芦那韦合用：达芦那韦的剂量为800mg，本品的剂量为150mg，均1次/日服用。
药物相互作用
可比司他不与利托那韦每日两次提高达芦那韦600毫克全身暴露，夫沙那韦，沙奎那韦，或替拉那韦互换由于缺乏暴露数据。不建议用600达芦那韦毫克，每天两次，夫沙那韦，沙奎那韦，或替拉那韦的使用可比司他的。药物相互作用的复杂或未知的机制排除利托那韦药物相互作用某些可比司他相互作用的推断。可比司他和利托那韦时任阿扎那韦或达芦那韦与服用伴随药物使用时，可能会导致不同的药物相互作用。
不良反应
可比司他的常见副作用包括黄疸、恶心；少见副作用涉及呕吐、腹痛、腹泻、疲乏、横纹肌溶解、头痛、抑郁、失眠、梦魇、肾损伤以及获得性范可尼综合征。此外，使用可比司他后，实验室检查还可能观察到胆红素、血清淀粉酶、肌酸激酶、ALT、AST、γ-GT、胆固醇和三酰甘油升高，以及尿糖和尿中出现红细胞。
用药说明
可比司他是剂量为150mg的片剂，通过每日一次，与蛋白酶抑制剂阿扎那韦(Reyataz)或达芦那韦(Prezista) 联合用药来治疗HIV-1感染。由于可比司他抑制CYP3A，这可能会导致由CYP3A代谢的其他药物的血浆浓度升高，并引发其潜在的、可能危及生命甚至致命的严重副作用。因此，相比于其他药物，可比司他更需要专业医护人员对其进行额外关注，以确保检查并监测药物血药浓度，尤其是启用新药物或改变剂量的时候。
参考文献
[1] Sherman E M, Worley M V, Unger N R, et al. Cobicistat: review of a pharmacokinetic enhancer for HIV infection[J]. Clinical therapeutics, 2015, 37: 1876-1893.