介绍
N,N'-二环己基-4-吗啉脒（N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine，DCMC）是含吗啉环的脒类化合物，用于有机合成领域的高效缩合试剂。其兼具反应条件温和、底物适用性广、副产物易分离等优势。吗啉环作为杂环取代基引入柔性醚氧结构，二环己基则为分子提供空间位阻与疏水性，两者协同调控了试剂的反应活性与溶解性。
图一 N,N'-二环己基-4-吗啉脒
合成
N,N'-二环己基-4-吗啉脒的合成典型路线以4-吗啉羧酸与二环己基碳二亚胺（DCC）为核心底物，反应过程无需苛刻条件。4-吗啉羧酸在三乙胺催化下，与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐中间体，提升羧酸的亲电活性，将中间体与二环己基胺在 0-5℃下搅拌反应 2-3 小时，通过亲核加成 - 消除过程形成脒键；反应液经水洗去除无机盐后，减压蒸馏浓缩，再通过正己烷重结晶得到纯品 DCMC，收率可达 85%-92%。
应用
N,N'-二环己基-4-吗啉脒作为缩合试剂介导羧酸与胺类化合物的酰胺化反应，脒基氮原子与羧酸的羧基发生质子转移，形成酰基脒活性中间体，该中间体比羧酸更易被胺亲核进攻；胺类底物的氨基对酰基脒中间体的羰基碳进行亲核进攻，形成四面体过渡态；过渡态发生质子转移与消除反应，生成酰胺产物，同时释放副产物N,N'- 二环己基脲（DCU）。副产物因在多数有机溶剂中溶解度极低，可通过简单过滤直接分离。能用于合成抗高血压药物的关键中间体4-氟苯甲酰胺衍生物。
图二 不同R基酰胺化反应的情况
在短肽（如三肽 Gly-Ala-Phe）的固相合成中，N,N'-二环己基-4-吗啉脒可有效避免消旋化问题：其活化羧酸的过程中，氨基酸的手性中心构型保持率＞99.5%，远高于部分酰氯类缩合剂（约 97%），且反应后残留的 DCMC 与 DCU 可通过洗涤完全去除，不影响多肽纯度。对于具有大位阻的羧酸（如 2,6 - 二甲基苯甲酸）或胺（如 2,4,6 - 三甲基苯胺），DCMC 仍能高效介导酰胺化反应[1]。
参考文献
[1]Perricone C S ,Humphrey J S ,Skaletzky L L , et al.Synthesis and Diuretic Activity of Alkyl- and Arylguanidine Analogs of N,N'-Dicyclohexyl-4-morpholinecarboxamidine in Rats and Dogs[J].J. Med. Chem.,2002,37(22):3693-3700.DOI:10.1021/jm00048a005.