2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸的软骨修复与关节保护应用

介绍

2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸（简称 KGN）是 2012 年被首次发现的非蛋白类小分子化合物，凭借独特的软骨诱导活性与软骨保护功能，已成为关节疾病治疗、软骨组织工程领域的研究热点。其无需依赖外源性干细胞，可通过激活内源性修复机制、抑制软骨降解、调控关键信号通路，在骨关节炎（OA）、颞下颌关节紊乱（TMD）等疾病模型中展现出显著治疗效果。

图一 2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸

作用机制

2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸的生物活性源于对软骨代谢与修复通路的精准调控，既能够抑制软骨降解进程，又能促进软骨再生，在 IL-1β 等炎症因子诱导的软骨损伤模型中，通过多重途径阻断软骨基质降解。靶向抑制聚集蛋白聚糖酶（ADAMTS）家族，尤其是 ADAMTS5 的 mRNA 与蛋白表达，减少聚集蛋白聚糖（aggrecan）降解，降低 G1-ITEGE neoepitope 生成，从而减少硫酸化糖胺聚糖（sGAG）释放；保护软骨细胞表面的透明质酸受体 CD44，减少其蛋白水解碎片化，维持 CD44 与透明质酸（HA）的相互作用，保障软骨细胞周基质（pericellular matrix）的组装与稳定，避免软骨细胞失去基质锚定支持；对正常软骨无明显基质合成促进作用，仅在软骨降解激活后发挥保护效应，体现出按需调控的特异性[1]。

促修复机制

2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸诱导内源性干细胞向软骨细胞分化，同时促进软骨细胞增殖。结合肌动蛋白结合蛋白 filamin A，解除其对核心结合因子β（CBFβ）的胞质封存，促使 CBFβ 进入细胞核与 RUNX1 形成转录复合物，激活软骨分化相关基因（如 Ⅱ 型胶原、聚集蛋白聚糖）表达，诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）向软骨细胞分化，且不引发软骨细胞肥大。在IL-1β预处理的软骨细胞中，可增强SMAD1/5/8磷酸化，激活BMP-SMAD通路，强化软骨修复信号；在颞下颌关节损伤模型中，通过激活TGF-β/SMAD3 通路，提升增殖细胞核抗原（PCNA）阳性细胞比例，增加软骨增殖层厚度与胶原合成。

骨-软骨界面保护

2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸的保护作用并非局限于软骨组织：在颞下颌关节损伤模型中，其可通过减少软骨下骨的骨体积 / 组织体积（BV/TV）下降、维持骨小梁厚度（Tb.Th）与数量（Tb.N），减轻软骨下骨重塑损伤，避免骨 - 软骨界面失衡加剧关节退变。

图二 PCL-PLGA中释放2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸动力学

应用

骨关节炎治疗

骨关节炎（OA）的核心病理是软骨基质丢失与关节炎症，2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸通过抑降解和促修复双重作用延缓疾病进展：体内实验中，关节内注射 KGN 可减少小鼠胫骨平台软骨退变，抑制人 OA 软骨 explants 中G1-ITEGE积累；体外实验中，KGN可阻断IL-1β诱导的软骨细胞周基质丢失、新软骨组织（neocartilage）的番红O染色减弱，维持软骨基质完整性。

颞下颌关节紊乱（TMD）治疗

针对 Ⅱ 型胶原酶诱导的颞下颌关节紊乱（TMD）模型，2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸显著提高大鼠头部退缩阈值（HWT），改善关节疼痛症状；使髁突软骨表面更光滑，减少缺损，增加软骨厚度与增殖层细胞数量；抑制软骨下骨吸收，维持骨小梁结构稳定，避免骨重塑异常加剧关节功能障碍[2]。

微骨折手术（MFx）辅助增强

微骨折手术是临床治疗局灶性软骨缺损的常用术式，但修复组织多为机械性能较差的纤维软骨。2-([1,1-联苯]-4-基氨基甲酰)苯甲酸可作为该手术的辅助手段。通过缓释系统在缺损部位持续释放，诱导骨髓间充质干细胞向透明软骨细胞分化，增加 Ⅱ 型胶原表达，减少 Ⅰ 型胶原生成，提升修复组织的透明软骨比例；兔模型中，微骨折联合KGN注射可实现近100%缺损填充，修复组织与天然关节软骨的生化及组织学特征高度相似[3]。

参考文献

[1]Ono Y ,Ishizuka S ,Knudson B C , et al.Chondroprotective Effect of Kartogenin on CD44-Mediated Functions in Articular Cartilage and Chondrocytes[J].Cartilage,2014,5(3):172-180.DOI:10.1177/1947603514528354.

[2]Steven E ,Graham J R ,James W , et al.Evaluation of Electrospun PCL-PLGA for Sustained Delivery of Kartogenin.[J].Molecules (Basel, Switzerland),2022,27(12):3739-3739.DOI:10.3390/MOLECULES27123739.

[3]Chengzhi Z ,Li Y ,Zhiwei C , et al.Therapeutic effects of kartogenin on temporomandibular joint injury by activating the TGF-β/SMAD pathway in rats.[J].Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.),2023,248(17):15353702231157945-15353702231157945.DOI:10.1177/15353702231157945.