2-氯-5-三氟甲基嘧啶是一种重要的医药中间体，具有一定的化学活性，其分子中的氯原子和三氟甲基使其能够参与多种化学反应，如亲核取代反应等。
反应信息
1、8‑(5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯的制备：将2,8‑二氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯(200.0毫克，0.833毫摩尔，1.0eq)溶于N‑甲基吡咯烷酮(4毫升)，依次加入碳酸钾(345.0毫克，2.500毫摩尔，3.0eq)以及2‑氯‑5‑(三氟甲基)嘧啶(167.0毫克，0.916毫摩尔，1.1eq)。反应液加热至80℃反应3小时。反应液降至室温，加水(10毫升)，乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。合并有机相，饱和盐水(10毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩有机相。得到的粗产物用硅胶柱柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/ 1；V/V)分离纯化得到8‑(5‑(三氟甲基)嘧啶‑2‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4,5]癸烷‑2‑羧酸叔丁酯(290毫克，白色固体)，收率：90％[1]。
2、在100℃下加热实施例72a(12.2g,33.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(11.6ml,67.8mmol)及2-氯-5-三氟甲基嘧啶(6.8g,37.3mmol)于100ml无水DMSO中的溶液且搅拌30分钟。冷却至室温后,添加水且过滤新形成的沉淀,且用水及正己烷洗涤。使固体溶解于EtOAc中且用10%柠檬酸水溶液洗涤;分离有机层,经由无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩。使残余物悬浮于乙醚中且过滤;随后使用1:1至20:80的环已烷/EtOAc作为洗脱剂通过二氧化硅快速色谱法纯化所得固体,获得标题化合物(15.0g,88%产率)[2]。
3、在氩气保护下,冰水降温,向500mL三口瓶加入2-氯-5-三氟甲基嘧啶(19g,104mmol),无水四氢呋喃(100mL)和四三苯基膦钯(4.6g,4mmol),将制备好的化合物2的四氢呋喃倾倒入恒压滴液漏斗,滴入反应液(保持20℃以下)。室温反应过夜。冰浴下,慢慢加质量百分浓度10%的氯化铵溶液(300mL)淬灭反应,加乙酸乙酯(300mL),用硅藻土滤掉黑色不溶物,分液后,水相再用乙酸乙酯(200mL)萃取一次,合并有机相,饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，拌样，经过色谱柱纯化,得到浅黄色液体,化合物3(25g,95mmol,91%)[3]。
参考文献
[1] 诺沃斯达药业(上海)有限公司. PARP7抑制剂及其用途:CN202211554120.7[P]. 2023-03-14.
[2] 勃林格殷格翰国际有限公司. 哌嗪衍生物及其作为药物的用途:CN201480056368.8[P]. 2016-06-01.
[3] 上海吉奉生物科技有限公司. 一种2-羟甲基-5-三氟甲基嘧啶的合成方法:CN201910353056.8[P]. 2019-07-09.