介绍
富马酸依美斯汀是一种具有相对选择性的H1受体拮抗剂，化学名为1-(2-乙氧基乙基）-2-(4-甲基-1-高哌嗪基）苯并咪唑双富马酸盐，分子式为C17H26N4O·2C4H4O4，分子量为534.57，目前主要被用于变应性鼻炎和荨麻疹的药物治疗。同时，动物研究显示本药可改善白三烯B4介导的瘙痒症状。随着更多的临床研究数据披露，富马酸依美斯汀在变态反应性疾病及瘙痒性皮肤病中的临床应用更加值得关注。
图一 富马酸依美斯汀
药理作用
对组胺诱导的细胞因子表达的影响
白细胞介素（IL)-8是一种中性粒细胞趋化因子，而IL-6可以直接诱导角质形成细胞的增殖，从而导致表皮的棘层增厚。细胞间黏附分子-1则通过促进嗜酸性粒细胞的招募、附着和脱颗粒，在过敏性炎症中发挥着关键作用。在人结膜上皮细胞中，它可以有效抑制组胺诱导的IL-6、IL-8和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌，而雷尼替丁（H2受体拮抗剂）和硫丙咪胺（H3受体拮抗剂）则无此效应。在体外培养的角质形成细胞中发现，富马酸依美斯汀可以完全抑制组胺诱导的IL-6和IL-8上调，而吡拉明（一种弱效H1受体拮抗剂）和西咪替丁（H2受体拮抗剂）单独使用，只能部分抑制组胺的这种诱导效应。Leonardi等[3]通过研究体外培养的人结膜成纤维细胞发现，它以剂量依赖性方式显著降低了组胺诱导的IL-1、IL-6和IL-8的产生（左卡巴斯汀和西咪替丁的效应低于富马酸依美斯汀），并且能够抑制组胺诱导的细胞间黏附分子-1表达的增加。
对组胺诱导的细胞生物学行为的影响
在人外周血单核细胞来源树突状细胞中，富马酸依美斯汀可以剂量依赖性方式有效抑制组胺诱导的CD86+细胞的增殖，其效应优于西咪替丁，与酮替芬、奥洛他定、西替利嗪和苯海拉明（H1受体拮抗剂）的疗效相当。
通过与鼻黏膜源性成纤维细胞进行对比分析发现，在人真皮成纤维细胞中富马酸依美斯汀可以明显抑制组胺诱导的体外Ⅰ型胶原的合成，而在鼻黏膜源性成纤维细胞中，富马酸依美斯汀的抑制作用存在显著的个体差异性。富马酸依美斯汀的这种组织特异性作用提示，其治疗皮肤纤维化比治疗鼻黏膜纤维化可能更有应用前景。
对肥大细胞的影响
除了IgE介导的Ⅰ型超敏反应之外，肥大细胞释放组胺还受到多种刺激的诱导。过敏反应过程中被激活的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞分泌的蛋白质和多肽，神经末梢分泌的神经肽，尤其是P物质（SP）等。在10-8M或更高的浓度下，富马酸依美斯汀可以显著抑制SP诱导的Ca2+从细胞内Ca2+库的释放，而酮替芬在这个浓度范围内则没有明显的抑制效应；在10-8～10-5M浓度范围内，以浓度依赖性方式抑制SP诱导的肥大细胞对45Ca的摄取，而酮替芬对此没有明显影响，维拉帕米（一种钙通道阻滞剂）则在浓度≥10-5M时能够显著抑制45Ca的吸收。此外，在大鼠和豚鼠的腹腔内注射抗原物质，使其被动致敏，经过48 h（大鼠）和7 d（豚鼠）之后，再次静脉注射同一抗原，随后收集并测定腹膜液上清液内的组胺含量，与未经抗原致敏的动物相比较，被动致敏动物体内腹膜液中的组胺水平明显增加[大鼠分别为（0.01±0.01）μg/m L和（1.17±0.25）μg/m L,P<0.01；豚鼠分别为（4.3±0.6)ng/m L和（58.6±9.0)ng/m L,P<0.01]，而它能够轻度抑制大鼠、显著抑制豚鼠（P<0.05）的这种被动腹膜过敏反应。
对嗜酸性粒细胞的影响
使用分离自哮喘和特应性皮炎患者外周血的嗜酸性粒细胞进行研究，通过抑制细胞内钙离子浓度的增加和一些蛋白激酶（包括酪氨酸激酶、蛋白激酶A或蛋白激酶C）的活性，而不是改变趋化因子受体（CCR)3的表达，富马酸依美斯汀可以显著抑制嗜酸性粒细胞趋化因子、正常T细胞表达分泌因子或单核细胞趋化蛋白3引起的嗜酸性粒细胞的迁移。
在10-6～10-8M浓度范围，富马酸依美斯汀可以显著以剂量依赖性方式抑制血小板活化因子（PAF）诱导的人嗜酸性粒细胞的趋化，而对照组应用吡拉明则无此效应，且没有观察到富马酸依美斯汀对人中性粒细胞趋化的抑制作用。
对于白三烯和SP致痒作用的影响
皮内注射组胺、SP、白三烯B4和5-羟色胺等可以引起小鼠的搔抓行为。在致痒原注射前30 min，口服富马酸依美斯汀（0.1～0.3 mg/kg）可以明显抑制组胺引起的小鼠搔抓行为，而口服富马酸依美斯汀（0.03～0.3 mg/kg）可以明显抑制SP和白三烯B4引起的小鼠搔抓行为。但即使口服较高剂量（1～10 mg/kg）的富马酸依美斯汀，也不能影响5-羟色胺引起的小鼠搔抓行为。并且，口服富马酸依美斯汀（0.03～0.3 mg/kg）并不能影响SP诱导的白三烯B4浓度的增加。这表明，富马酸依美斯汀对SP诱导的瘙痒相关反应的抑制作用是通过阻断白三烯B4的活性来介导的[1]。
其他药理作用
Inagaki等发现，在IgE介导的小鼠二相（速发反应相和迟发反应相）皮肤反应中，富马酸依美斯汀对速发反应相和迟发反应相均有较强的抑制作用。富马酸依美斯汀治疗慢性荨麻疹的总有效率为86.44%，氯雷他定为83.33%，差异无统计学意义（P>0.05）。不良反应的症状和体征主要表现在中枢神经系统（困乏、嗜睡）、心血管系统（胸闷、心悸）、消化系统（上腹不适、腹痛）及口干、腰酸，但两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。富马酸依美斯汀主要通过肝脏CYP450酶代谢，可能引起个别患者ALT轻度升高，一般停药后不久可恢复正常[2]。
图二 富马酸依美斯汀用药一周后效果
参考文献
[1]陈宇杰,徐松,顾恒,等.富马酸依美斯汀的作用机理与临床应用进展[J].临床皮肤科杂志,2022,51(11):683-686.DOI:10.16761/j.cnki.1000-4963.2022.11.015.
[2]孙蔚凌,吴国勤,王军.富马酸依美斯汀治疗慢性荨麻疹的疗效研究[J].重庆医学,2021,50(04):650-653.