背景技术
多替诺雷(Dotinurad)于2020年1月23日获得日本PMDA批准上市，该药由富士药品(Fuji Yakuhin)、持田制药(Mochida)联合开发，为全球范围内第二款获批上市的URAT1抑制剂，用于治疗痛风和高尿酸血症。3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸是合成多替诺雷的重要起始物料。
3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制备可以使用不同的起始物料，经过水解，烷基化或羧基化来实现，但是这些合成路径都存在物料来源不足的问题。此外，以4‑甲氧基苯甲酸为起始物料，通过氧化氯化反应也可以得到所需产物，氧化氯化反应通过直接通入氯气或间接方法原位产生氯气实现。氯气是一种强毒性气体，在工业化应用上有很大的危险性。CN115057768中使用N‑氯代丁二酰亚胺为氯源，催化对甲苯磺酸制得产物，然而该制备方法的收率不高，并且存在N‑氯代丁二酰亚胺所需量大，价格高，并且产生的副产物丁二酰亚胺量较大使得后处理复杂等问题。如果使用CrO3/HCl作为氧化氯化剂，收率较低，并且CrO3氧化性较强，工业中使用不安全。因此，目前关于3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制备未有适合 工业化的方法报道，也没有技术能够实现3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的公斤级制备。
制备方法
1L四口瓶中，加入乙酸(342mL)，4‑甲氧基苯甲酸(22.8g，0.15mol，1.0当量)，浓盐酸(80mL)，搅拌升温，滴加30％双氧水(45mL，0.45mol，3.0当量)，控制内温60‑65℃，约1小时加完。加完后在60‑65℃下搅拌反应2小时，降温到15‑20℃，保持该温度搅拌2小时。抽滤， 用50mL水洗涤，所得滤饼在60℃条件下干燥8小时，得到3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸，白色固体，28.4g；收率：85％；纯度：98.4％。用乙醇‑水溶液(95％乙醇：水的比例为2：1)(200mL)重结晶，滤饼在60℃干燥8小时，得到3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸，白色固体，27.1g；总收率：81％；纯度：99.9％。1HNMR(CDCl3)δ：8.04(s，2H)，7.26(s，2H)，3.98(s，3H)[1]。
参考文献
[1] 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司. 一种3，5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制备方法:CN202311222945.3[P]. 2023-12-26.