背景技术
多替诺雷（Dotinurad）是日本富士药品研发的第三代高选择性抑制剂新药。该药物于2020年1月23日在日本获批上市，并于2024年1月22日获得中国国家药品监督管理局的批准。作为一种新型促尿酸排泄药物，多替诺雷具有高选择性和高效性的特点，能有效降低血液中尿酸的含量，且对肝、肾功能影响较小，具有明显的竞争优势。
作为多替诺雷的关键中间体，3,5‑二氯‑4‑甲氧基苯甲酸的合成方法较少，且其原研路线中未涵盖该中间体的制备。传统工艺直接使用高危氯气，存在安全与环保瓶颈；改进路线中，采用N‑氯代丁二酰亚胺（NCS）作为氯源的方法则因试剂昂贵、用量大而导致经济性差；而利用浓盐酸与双氧水原位生成活性氯物种（如Cl2、HClO）的路线，又因反应剧烈放热、易释放有毒气体而面临巨大的安全风险与放大难题。上述现有路线均存在不同程度的局限性，未能同时实现高收率、高选择性、操作安全性与生产成本的有效平衡。
制备方法
(1)对甲氧基苯甲酸的制备
向1L反应瓶中加入82.8g(0.6mol)对羟基苯甲酸,溶于水(282mL)中,冷却至0℃,在搅拌下加入氢氧化钠48g(1.2mol)反应30min,在室温下滴加硫酸二甲酯240mL(2.52mol),搅拌30min,然后加热至90℃,反应5h。反应过程中使用pH试纸监测体系pH,以确保反应在适宜速率下进行;同时通过TLC(展开剂为DCM:MeOH=10:1)跟踪原料转化情况,以判断反应终点。待体系内对羟基苯甲酸转化完全后,再加入氢氧化钠固体57.6g(1.44mol),进行酯的水解。在90℃下反应液搅拌4h,使生成的对甲氧基苯甲酸甲酯水解为对甲氧基苯甲酸钠后,冷却至室温,搅拌下滴加31.9%的盐酸,将反应体系的pH调至2,产生大量白色固体,抽滤,滤饼50℃干燥5h,得84.5g目标产物对甲氧基苯甲酸,产率:92.6%,纯度:99.7%。
(2)3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的制备
在500mL三口烧瓶中，加入40g(262.90mmol)对甲氧基苯甲酸,于室温下加入乙酸(200mL)使其溶解,随后依次加入5g(26.29mmol)对甲苯磺酸一水合物、82.87g(420.64 mmol)1,3-二氯-5,5-二甲基海因。将反应体系升温至110℃,回流反应1小时后,原料由对甲氧基苯甲酸快速转变为中间态一氯代物,继续回流反应25小时后,中间态一氯代物逐渐全部转变成目标产物二氯代物(反应过程TLC监测,n-Heptane:EtOAc=3:1)。将反应液冷却至室温,加水(1200mL)进行析晶,抽滤,滤饼50℃干燥5h,得3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸44.63g,产率为76.8%,纯度为98.8%[1]。
参考文献
[1] 河北博伦特药业有限公司. 一种合成3,5-二氯-4-甲氧基苯甲酸的绿色工艺:CN202610285369.4[P]. 2026-06-16.