简介
2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸为白色至类白色结晶性粉末，无臭，熔点约280–282 ℃，常温稳定，需避光干燥保存。其结构含双氯苯与苯并恶唑共轭骨架，极性较低，易溶于DMF、DMSO、热二氯甲烷和THF，可溶于乙酸乙酯和丙酮。该酸是构建苯并恶唑类酰胺的关键羧酸模块，在EDC/HOBt/TEA缩合体系下可与各类伯、仲胺高效偶联。
2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸的性状
合成
方法一：将甲基2-（3,5-二氯苯基）苯并[d]恶唑-6-羧酸盐（0.141 g, 0.44 mmol）悬浮在THF (3.9 mL), MeOH（1.3 mL）和H2O （1.3 mL）的混合物中。用LiOH （0.021 g, 0.88 mmol）处理混合物。在室温下搅拌所得混合物，直到TLC显示无起始物质残留（约12小时）。用1 mol/L的盐酸将混合物酸化至pH 1。在减压下除去溶剂。将残留物悬浮在水中。用乙酸乙酯提取残留物。用盐水清洗有机混合物。在无水硫酸钠上干燥有机物得到标题化合物2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸[1]。
方法二：将530毫升甲苯加入44.5克4-（3,5 -二氯苯胺）-3-羟基苯甲酸中。加入45毫升甲烷磺酸（5.0 eq），用4毫升甲苯冲洗。搅拌反应混合物5min， 100-110℃加热10.0 h。在室温（25-30°C）冷却反应质量，搅拌60分钟。真空过滤反应质量，用890ml甲苯和222 ml （5 vol）纯净水洗涤固体。将物料真空干燥10小时。将66.5克干燥的粗绸放入干燥清洁的圆瓶助熔剂中。加入222 ml纯净水，反应液在50-55℃下加热反应液60分钟，搅拌5分钟。将反应物质冷却至室温，继续搅拌反应物质60分钟。将反应物在真空下过滤，吸干。用130毫升纯净水和35毫升丙酮清洗本品，真空干燥得到标题化合物2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸[2]。
用途
2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸在EDC/HOBt/TEA体系下与胺缩合，用于高效构建含苯并恶唑骨架的酰胺类生物活性分子。将EDC·HCl (18.9 g, 1.5 eq), HOBt（6.53 g, 1.5 eq）和TEA（17.3 mL, 2 eq）加入到2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并恶唑甲酸（10 g, 1eq）的DMF （100 mL）搅拌溶液中，温度为0°C。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，加入胺（6.8 g, 1.1 eq）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。用薄层色谱法（70%乙酸乙酯-己烷）监测反应过程。紫外线和碘]。将反应混合物倒入冷水（500.00 mL）中以获得沉淀。过滤沉淀物并用冷水清洗[3]。
参考文献
[1] Improved Efficient Synthesis of the Transthyretin Amyloid Fibril Inhibitor Tafamidis By: Chen, Xiaoting; et al. Pharmaceutical Chemistry Journal (2023), 57(5), 725-728.
[2] An alternative synthetic approach for the construction of tafamidis analogues and its novel derivatives By: Gaikwad, Dattatray; et al. Journal of the Indian Chemical Society (2025), 102(7), 101739.
[3] An alternative synthetic approach for the construction of tafamidis analogues and its novel derivatives By: Gaikwad, Dattatray; et a