(5S)-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-5-甲基-L-脯氨酸英文名称：(5S)-N-(Methoxycarbonyl)-L-valyl-5-methyl-L-proline，属于二肽衍生物，由N-甲氧羰基-L-缬氨酸与5-甲基-L-脯氨酸通过肽键连接而成，易溶于极性溶剂(如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺)，在水中的溶解度随 pH值变化，碱性条件下羧基解离成羧酸盐，溶解度提升。
制备方法[1]
步骤一：(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯的制备
向冷的(0-4℃)搅拌的(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-1-鎓-2-甲酸乙酯(7g,24.4mmol)(J.Med.Chem.2006,49,3520-3535)、(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸(4.5g,25.6mmol)和HATU(9.7g,25.6mmol)在DMF(66ml)中的溶液中加入DIPEA (12.7ml,73.3mmol)。将得到的混合物缓慢温至室温,搅拌20小时。用水稀释该反应混合物,用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠、盐水洗涤合并的萃取物,干燥(Na2SO4),浓缩。通过硅胶快速柱色谱法、使用乙酸乙酯-己烷(3:7-4:6)纯化残余物，得到(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,73%),为白色固体，LC/MS:m/z=314.9(M+H+)。
步骤二：(5S)-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-5-甲基-L-脯氨酸的制备
向冰冷却的搅拌的(2S,5S)-1-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-5-甲基-吡咯烷-2-甲酸乙酯(5.6g,17.8mmol)在乙醇(18ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂溶液(17.8mL的1.7M,30.3mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。浓缩该反应混合物,用水稀释,用乙醚洗涤。用1N HCl水溶液酸化该水溶液,用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的萃取物,干燥(Na2SO4),浓缩，得到(5S)-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-5-甲基-L-脯氨酸(5g,94%),为白色固体，LC/MS:m/z=286.8(M+H+)。
反应实例
N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯的合成：向冷的(0-4℃)搅拌的4-碘苯-1,2-二胺(1.3g,5.3mmol)和(5S)-N-(甲氧羰基)-L-缬氨酰-5-甲基-L-脯氨酸(1.52g,4.99mmol)在DMF(23.8ml)中的溶液中依次加入HATU(2.321g,6.103mmol)和2,4,6-可力丁(1.052ml,7.964mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。用水、饱和碳酸氢盐、盐水洗涤合并的萃取物,干燥(Na2SO4),浓缩,高度真空干燥,得到粗酰胺。将溶于乙酸(28ml)的得到的残余物在60℃加热8小时。除去乙酸,用饱和NaHCO3溶液中和残余物,用乙酸乙酯(20ml)稀释。用乙酸乙酯萃取水溶液,用NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4),浓缩。通过硅胶快速柱色谱法纯化浓缩物，使用乙酸乙酯-己烷(1:1-7:3)作为洗脱液得到N-[(1S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-5-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(2.3g,2.28mmol,92%)[1]。
参考文献
[1] 沃泰克斯药物股份有限公司. 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物:CN201180022639.4[P]. 2013-01-09.