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噻奈普汀的适应症和注意事项

发布日期:2020/4/7 6:29:07

背景及概述[1]

抑郁症的概念提出已有很多年,抗抑郁症的药物却是20世纪60年代才出现的。也就是从那时候起生产的抗抑郁症药都是建立在单胺理论基础上的。单胺理论认为抑郁症的发生可能是脑内突出间隙单胺水平降低的结果。由此生产的一系列药在临床应用中产生了不可否认的疗效。但近年发现不直接引起单胺水平增高的药,同样有明确的抗抑郁疗效。不同药理机制作用的药具有相同的抗抑郁效果,提示抑郁症的病因学远比突出间隙单胺水平的变化要复杂得多。噻奈普汀(tianeputine),别名达体朗(stablon)其化学结构属三环类抗抑郁药。其作用机制是一种与选择性5-HT再摄取抑制剂作用完全相反的药5-HT再摄取激动剂,噻奈普汀还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑。

药理作用[2]

三环类抗抑郁药。通过作用于5-羟色胺系统而起抗抑郁作用。在动物实验中,可增加海马部位锥体细胞的自发性活动,并加速其功能受抑制后的恢复;可增加大脑皮质和海马部位神经元对5-羟色胺的再吸收作用。

药动学特性[3]

研究提示,本品在胃肠道吸收迅速且完全,蛋白结合率约为94%,药物经过肝脏代谢,消除半衰期(偏)约2.5小时,其代谢物主要通过肾脏排泄,原型药仅占8%。年龄高于70岁且长期服药的老年患者,本品的气二约增加1小时。研究表明,慢性酒精中毒患者,即使当酒精中毒引起肝硬化时,药动学参数也未见改变。肾功能不全患者,t1/2约增加1小时。

适应证

各种抑郁症。

近几年国内外应用噻奈普汀治疗抑郁症、焦虑症等报道逐渐增多现综述如下:

有关对抑郁症的治疗。经双盲、安慰剂对照研究,使用噻奈普汀37.5mg/d,与对照组治疗244例伴或不伴忧郁的抑郁症患者,疗程42d,结果与对照组比较。认为噻奈普汀治疗重症抑郁症有效。对387例抑郁症患者进行一项多中心、双盲、平行研究显示:经6周治疗,达体朗有效率58%,对照组氟西汀有效率56%,两组比较差异无显著性(P=0.710)。国内一项多中心开放研究,264例抑郁症患者随机分两组,分别给与噻奈普汀(治疗前HAMD分值为26.7±5.6)和氟西汀(治疗前HAMD分值25.6±5.0)治疗。疗程均为6周,结果显示两组有总效率分别为79.9%和71.5%,两组差异无显著性(P≥0.05),起效时间均在两周末。但在治疗2,4,6周时噻奈普汀组的HAMD和HAMA减分率均高于氟西汀组,并差异有显著性(P<0.01),故认为噻奈普汀治疗抑郁症具有良好的疗效和安全性,且安全性优于氟西汀。用噻奈普汀与阿米替林治疗71例抑郁症,疗效对比结果显示:噻奈普汀有效率86.1%,显效率63.9%,阿米替林组分别为85.7%和2.9%,两组比较差异无显著性(P<0.05),噻奈普汀的不反应较阿米替林少而轻(P<0.01)。结论:噻奈普汀治疗抑郁症有效,不良反应少而轻,可在临床使用。用噻奈普汀治疗老年(>60岁)抑郁症与多虑平疗效对比,两组疗效差异无显著性(P>0.05);两组不良反应治疗结束时以TESS评分,多虑平组为(2.6±1.4),噻奈普汀组为(1.1±0.8),噻奈普汀以恶心、厌食、头痛等不良反应为主,多虑平组口干、便秘、嗜睡、心电图异常、视物模糊等症状明显,两组间不良反应比较差异有显著性(P<0.01)。

噻奈普汀每天剂量大多数以25mg/d即可获得满意疗效,这与国外推荐的37.5mg/d有差异,可能与人种及患者的年龄差异有关,故他们认为噻奈普汀疗效好、不良反应轻、服用方便、安全性高,适合于老年抑郁症特别是伴有躯体疾病患者的首选药物治疗。比较噻奈普汀与氟西汀的抗焦虑作用,发现噻奈普汀组合并用抗焦虑药者显著少于氟西汀组,故认为噻奈普汀在抗焦虑方面要优于氟西汀。研究比较噻奈普汀治疗重性抑郁障碍和心境恶劣障碍的疗效,结果发现经噻奈普汀系统治疗8周后,抑郁障碍组和心境障碍组根据HAMD减分率评价疗效,差异无显著性,结果提示噻奈普汀对重度抑郁障碍和心境恶劣障碍作用是等效的。噻奈普汀作为一种抗抑郁剂,它同时还有很好的抗焦虑作用,能够改善抑郁症伴发的焦虑症状。此外研究还从性别、教育水平、家庭史、T3、T4、DST、生活事件以及人格障碍类型中寻找影响疗效的相关因素,研究发现以上所列变量对噻奈普汀治疗重度抑郁障碍和心境恶劣障碍的疗效均无相关性,不是影响抗抑郁疗的因素。

颅脑损伤后患者的精神障碍及由此引起的性功能障碍常常是临床遇到的难题,用噻奈普汀治疗颅脑创伤后发生精神障碍伴性功能障碍患者56例,治疗前用国际勃起功能指数-5评分,结果发现噻奈普汀可改善颅脑损伤患者性欲和性功能。由此可见噻奈普汀是目前唯一报道对性功能没有抑制而有增强的抗抑郁药。

用法用量[2]

口服。成人每日3次,一次12.5mg,于三餐(早、中、晚)前口服。对于慢性酒精中毒病人,无论是否存在肝硬化,均无必要改变剂量。对于70岁以上的病人和存在肾功能不全的病人,剂量应限制在每日25mg。

不良反应[2]

罕见,一般并不严重。腹痛、口干、厌食、恶心、呕吐、便秘、胀气;失眠、瞌睡、噩梦、虚弱;心动过速、期外收缩、心前区疼痛;眩晕、头痛、晕厥、震颤、颜面潮红;呼吸不畅、喉部堵塞感;肌痛、背痛等。

禁忌[2]

对本品过敏者、未满15岁的儿童禁用。

注意事项[2]

1.心血管疾病、胃肠道疾病、严重肾功能不全者慎用。

2.有遗传性自杀倾向的抑郁病人服用本药时必须密切监护,特别是在治疗开始时。

3.如需进行全身麻醉,应告知麻醉师病人正在服用本药,并在手术前24或48小时停药。需进行急诊手术时,可不必有停药期,但应进行术前监测。

4.与所有治疗精神疾病药物相同,如中断治疗,需逐渐减少剂量,时间为7~14天以上。

5.部分患者会出现警觉力下降。司机或机器操纵者需注意服用本药时易出现嗜睡的危险。

6.在开始本品治疗前,必须停用单胺氧化酶抑制剂类药物2周。而本来服用本品改为单胺氧化酶抑制剂类药物治疗的病人,只需停服本品24小时。

7.动物实验表明本药对生殖功能无不良影响,仅有极少数的药物通过胎盘,未见胎儿体内蓄积作用。但在人类尚无有关的临床研究资料,妊娠期间避免服用本药。

8.三环类抗抑郁药可以分泌入乳汁,建议服药期间不宜哺乳。

药物相互作用[2]

与非选择性单胺氧化酶抑制剂类药物合用,存在发生心血管病发作或阵发性高血压、高热、抽搐、死亡的危险。

规格[2]

片剂:12.5mg。

制备[4]

第一步:7-〔(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并〔c,f〕〔1,2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯的制备:

向5L的反应瓶中,按顺序加入540g,1.64mol(3,11-二氯-6,11-二氢-6-甲基-二苯并[c,f][1,2]硫氮杂卓-5,5-二氧化物);430g,2.05mol7-氨基庚酸乙酯盐酸盐,2.6L乙腈,搅拌均匀,再加入368g,3.64mol三乙胺,加热至50℃-60℃保温反应2小时后减压浓缩干;加二氯甲烷2.2L,水1.0L搅拌0.5小时,静置分层,取有机层,再用1L水洗涤,合并有机相,减压浓缩得粘稠物7-〔(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并〔c,f〕〔1,2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸乙酯610g,收率81%,纯度98.5%,红棕色,黏稠状物体。

第二步:7-〔(3-氯-6,11-二氢-5,5-二氧-6-甲基二苯并〔c,f〕〔1,2〕噻唑-11基)氨基〕庚酸的制备简称噻奈普汀酸的制备:

将上述粘稠物610g,1.31mol加入1.4L乙醇,450mL10%氢氧化钠水溶液,调反应液PH≥8,加热升温至50-60℃,反应30分钟,同时不断检测反应液PH,如低于8,需要补加碱液保证体系PH值PH=8-9,反应结束后,减压蒸出乙醇,得粘稠残留物,加700mL去离子水,500mL二氯甲烷,搅拌,用浓盐酸,调至物料恰好分层,分出有机相,水相用250mL×2二氯甲烷萃取,合并有机相,浓缩至干;加5L无水乙醇,加热溶解,降温至5℃搅拌析晶2小时,过滤,滤饼50~60℃真空干燥20~24小时,即得噻奈普汀酸粗品500g类白色粉末;其粗品再次加热溶液解于10倍的乙醇中降温析晶,抽滤,干燥得噻奈普汀精制品452g白粉末,收率80%,纯度99.5%。

主要参考资料

[1] 噻奈普汀药理研究和临床应用进展

[2] 新编临床药物学

[3] 噻奈普汀的临床应用

[4] CN201310272013.X噻奈普汀钠的合成方法

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