利非斯特(lifitegrast)是一种治疗所述的干眼症的重要的药物，是新型的小分子整合素(integrin)抑制药。苯并呋喃-6-羧酸是制备利非斯特关键中间体，但是目前制备利非斯特中间体苯并呋喃‑6‑羧酸的方法普遍存在着不够经济的缺陷，制备过程复杂、初始原料昂贵、反应条件苛刻、副产物不易控制及除去，这些问题将会提高利非斯特的合成成本，本领域迫切需要成本更低的苯并呋喃‑6‑羧酸制备方法。
合成方法[1]
步骤一：2‑(4‑溴‑2‑甲烷酰‑苯氧基)(Ⅰ)的合成
室温下，向三口烧瓶中加入4‑溴‑2‑羟基苯甲醛(2，10g，49.75mmol)、碳酸钾(13.75g，99.50mmol)、碘化钾(8.26g，49.75mmol)以及乙腈(100ml)搅拌，待4‑溴‑2‑羟基苯甲醛完全溶解后，加入氯乙酸甲酯(6.48g，59.70mmol)，升温至70℃反应，反应2h后，冷却至 室温，调pH值至3左右，用乙酸乙酯(100ml×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，旋干得到黄色固体2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙酸乙酯14.16g。
将得到的黄色固体2‑(5‑溴‑2‑甲酰基苯氧基)乙酸乙酯溶于50ml甲醇中，加入2M的氢氧化钠溶液(100ml)，室温搅拌1h，调pH至2～3，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取，合并有机相，有机相减压旋干，得到黄色固体2‑(4‑溴‑2‑甲烷酰‑苯氧基)(12.63g)，收率98.0％。
步骤二：6‑溴苯并呋喃(Ⅱ)的合成
室温下，向三口烧瓶中加入2‑(4‑溴‑2‑甲烷酰‑苯氧基)乙酸(3，10.39g，40.11mmol)、乙酸酐(50ml)，搅拌并升温至130℃，反应8h后，温度降至室温，加水，调pH至9左右，用乙酸乙酯(50ml×2)，合并有机相，有机相旋干,得到深棕色油状物，经柱层析分离得到无色液体6‑溴苯并呋喃(4，7.62g)，收率96.43％。HPLC纯度为96.34％。
步骤三：苯并呋喃‑6‑羧酸的合成
在N2环境下，向三口烧瓶中加入6‑溴苯并呋喃(4，1.77g，8.98mmol)以及无水四氢呋喃(20ml)，并降温至‑68℃后，开始滴加2.5M正丁基锂的THF溶液(7.2ml，17.97mmol)，并控温在‑65℃以下，滴加完毕后，低温反应1h；开始向反应体系滴加氯甲酸苄酯(3.06g，17.97mmol)，控温在‑50℃以下，低温下反应2h后，升温至室温后，加入2M的氢氧化钠溶液(40ml)70℃搅拌过夜；反应完毕后，调pH至2左右，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，合并有机相， 旋干得到黑色液体，经柱层析分离得到苯并呋喃‑6‑羧酸(1，1.20g)，收率为82.35％。
参考文献
[1] 中国医药工业研究总院有限公司. 一种利非斯特中间体苯并呋喃-6-羧酸的制备方法:CN202210870901.0[P]. 2024-01-30.