背景技术
帕唑帕尼是由葛兰素史克公司研发的一种可干扰顽固肿瘤存活和生长所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制剂，靶向作用于血管内皮生长因子受体，通过抑制对肿瘤供血的新血管生成而起作用，适用于晚期肾细胞癌、软组织肉瘤、上皮性卵巢癌和非小细胞肺癌等的治疗。3‑甲基‑6‑硝基‑1H‑吲唑作为帕唑帕尼的重要中间体，其纯度及产率直接影响到后续生产。目前，3‑甲基‑6‑硝基‑1H‑吲唑的主要是使用亚硝酸钠法，而该方法条件相对苛刻，需同时滴加原料和烟硝酸钠，会产生气体，高温条件下反应具有较大安全风险，且容易造成反应不充分以及收率低的问题。因此，开发一种工艺条件安全、高收率的3‑甲基‑6‑硝基‑1H‑吲唑的制备方法很有必要。
合成方法[1]
向500mL瓶中加入44.5g浓硫酸，降温至‑5℃，缓慢滴加11g 2‑乙基苯胺，滴加结束后，保温搅拌0.5h，温度控制在0℃，向反应瓶中滴加6.3g硝酸，滴毕0℃下保温5h，停止反应，将反应液缓慢倒入61g冰水中，滴加36.4g液碱调节pH，保温30℃继续搅拌0.5h，离心，得到滤饼，滤饼用50g水淋洗。
向500mL瓶中加入15g上述滤饼，100g乙酸，搅拌30min，在温度30℃下滴加提前配制好的亚硝酸钠水溶液（亚硝酸钠43.4g/mL），滴加结束保温反应1h，停止反应，减压回收乙酸，室温下加入15g水打浆，搅拌0.5h，离心，滤饼用7.5g水淋洗，将初级产物放入干燥箱烘干。烘干后的15g初级产物加入75g甲醇45℃搅拌4h，过滤，滤液减压回收甲醇，得到次级产物。将15g次级产物加入15g甲苯95℃搅拌3h，降温至20℃搅拌1h，过滤，滤饼用7.5g甲苯淋洗，将滤饼烘干得到目标产物为3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，检测其纯度为99.5%，收率为86.9%。
参考文献
[1] 江西正梦新材料有限公司. 一种3-甲基-6-硝基-1H-吲唑的制备方法:CN202410679747.8[P]. 2024-08-20.