简介
芦曲泊帕是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，不是有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP1B3和有机阳离子转运蛋白(OCT)1的底物。药物相互作用临床研究中，当芦曲泊帕与P-gp与BCRP双重抑制药环孢菌素一起服用时，芦曲泊帕的Cmax和AUCinf值与单独服用相比增加了约20%，因此不能排除芦曲泊帕与P-gp或BCRP抑制药的潜在相互作用，但无需调整芦曲泊帕成人3mg的临床推荐剂量。当芦曲泊帕与含有多价阳离子的抗酸剂(碳酸钙)或咪达唑仑(CYP3A底物)一起服用时，没有观察到有临床意义的药代动力学显著变化[1]。
芦曲泊帕的性状
作用机制
芦曲泊帕是一种口服可生物利用的新型小分子TPO受体激动药，与人巨核细胞上表达的TPO受体的跨膜结构域及造血干细胞相相互作用通过内源性TPO相似的酪氨酸蛋白激酶(Januskinase JAK)信号转导及转录激活通路和促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase MAPK)通路2种信号转导途径诱导巨核细胞祖细胞增殖和分化并促进巨核细胞成熟从而增加血小板生成芦曲泊帕的TPO受体结合位点与内源性TPO不同前者结合于TPO受体的跨膜区后者结合于胞外区两者不存在竞争[1]。
药效学
将人TPO受体跨膜结构域基因敲入小鼠TPO受体基因培育的嵌合TPO受体TPORKi/Shi小鼠用于临床前药效学研究，每天口服芦曲泊帕10mg·kg⁻¹连续14d，服药组血小板增加率（服药后PLT/基线PLT）显著高于空白对照组（P<0.01），在第14天达到2.5，之后血小板增加率在第21天开始下降，到第28天恢复到接近基线水平。使用相同的小鼠模型进行单独实验，每天口服芦曲泊帕10mg·kg⁻¹连续21d，服药组骨髓中的巨核细胞数量和血液中的循环PLT显著高于空白对照组（P<0.01）。
在CLD血小板减少症患者中进行的临床药效学研究结果显示，当芦曲泊帕剂量在0.25~4mg，芦曲泊帕对PLT增加的影响与药时曲线下面积（AUC）相关。在日本等国家实施的2项代号分别为L-PLUS1、L-PLUS2的Ⅲ期临床研究结果显示，成人CLD相关血小板减少症患者，每天口服芦曲泊帕3mg，连续7d，在开始治疗3~4d即可观察到PLT的显著增加，大多数患者PLT增加≥50×10⁹·L⁻¹所需中位时间为6d，将维持3周。芦曲泊帕每次口服推荐剂量为3mg，当一次口服剂量为推荐剂量的8倍时，不会出现任何与临床相关的QT间期延长[1]。
参考文献
[1] 张海雁. 血小板生成素受体激动药芦曲泊帕的药理作用及临床评价 [J]. 中国临床药理学杂志, 2023, 39 (17): 2548-2551. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.17.025.