贯叶金丝桃素(hyperforin,HF)是贯叶连翘花枝中的脂溶性成分，也是贯叶连翘及其制剂抗抑郁的重要活性成分之一,同时还具有抗肿瘤、抗菌、抗阿尔茨海默病与促进学习记忆等多方面的药理活性,是目前国际上研究的热点天然药物之一。
贯叶金丝桃素因其独特的结构、显著的药理活性、丰富的天然资源而有着广阔的开发前景。但其对光、热和氧气极其敏感,常温下存放几个星期甚至几天便完全被氧化。贯叶金丝桃素的高度不稳定性对该化合物的深入研究和药用开发造成了一定的艰度。因此,对其进行结构修饰与改造,使其能在常态下保持稳定的化学特性,并保留着增强原有的药理活性,具有重要的意义。
药理活性[1]
1、抗抑郁作用
贯叶金丝桃素抗抑郁的作用机制:贯叶金丝桃素已经被证实为贯叶连翘及其制剂抗抑郁活性的主要药效成分。大部分的抗抑郁药通过竞争转运蛋白的结合位点选择性地抑制神经递质的重吸收,但贯叶金丝桃素却同时是多种神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)、γ-氨基丁酸(GABA)和L-谷氨酸的非竞争性重吸收抑制剂,且贯叶金丝桃素在大脑中浓度远低于与神经递质结合所需的浓度,这表明贯叶金丝桃素以一种新的作用机制发挥作用。
研究发现,贯叶金丝桃素可降低突触体细胞钠离子浓度梯度,消除神经递质转运蛋白运作的驱动力;降低突触囊泡的跨膜pH梯度,阻断单胺类递质重吸收的主要动力;开放突触前钙通道,促进神经递质释放;贯叶金丝桃素还可改变神经元细胞膜的流动性。
最新的研究还表明,贯叶金丝桃素影响细胞膜内外离子水平的作用可能是由于其通过酪氨酸激酶相关的磷脂酶C-Y信号通路激活了非选择性阳离子通道TRPC。Treiber等用La3+及Gd阻断TRPC,能阻止HF诱导的Na+、Ca+内流，并减弱HF 抑制单胺重吸收的效应。由于哺乳动物细胞的TRPC通道主要由酪氨酸激酶受体经磷脂酶C-Y信号通路激活,用酪氨酸激酶或磷脂酶C的抑制剂作用于细胞,均可抑制贯叶金丝桃素诱导的阳离子内流。
2、抗阿尔茨海默病作用
贯叶金丝桃素抗阿尔茨海默病的作用机制:研究发现,(Alzheimer's disease,AD)在尸体解剖中可以发现大量的细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠绕,其中,胞外的老年斑由淀粉祥蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)聚集而成。Aβ的积聚具有神经元毒性,被认为是AD病理的始发因素和中心环节。
Aβ是由淀粉祥前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)水解产生的多肽。APP的水解有2种途径:-分泌酶作用于APP后产生的C99肽,再经γ-分泌酶水解后产生具细胞毒性的Aβ;α-分泌酶作用于APP后产生无细胞毒性的可溶性淀粉祥前体蛋白(soluble fragment of APP, sAPP)。由于α-分泌酶的剪切位点在Aβ肽内部，因此剪切后不会产生Aβ。
贯叶金丝桃素可影响APP的加工过程,诱导APP经α-分泌酶剪切生成sAPP,从而可抑制Aβ的形成。Froestl等用贯叶金丝桃素钠盐处理转染APP基因的PC12细胞,结果表明贯叶金丝桃素可迅速降低分泌到培养基中的APP的量,同时提高了sAPP的分泌量。
乙酰胆碱作用于M受体可激活蛋白激酶C-γ(PKC-γ),从而激活α-分泌酶。Chatterjee等分别测定经贯叶金丝桃素及其盐类衍生物作用后的PKC-γ活性和α-分泌酶活性,证明HF可激活PKC-γ及α-分泌酶。然而,作为PKC激动剂的佛波醇酯虽可提高sAPP的量,但短期内不能降低APP的水平,而贯叶金丝桃素不仅可提高sAPP的分泌量,更可迅速降低分泌到培养基中的APP的量，提示贯叶金丝桃素不仅作用于α-分泌酶,还可能作用于APP加工的其他环节。
参考文献
[1] 梁颖华,王冬梅,杨得坡,等. 贯叶金丝桃素及其衍生物的合成与神经药理学研究进展[J]. 中草药,2007,38(5):789-791. DOI:10.3321/j.issn:0253-2670.2007.05.055.