背景技术
3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯是局部麻醉药盐酸阿替卡因的关键中间体，目前，对于其中噻吩环的获取主要有两种方式，一种是直接使用噻吩进行相应的取代反应，另一种是采用相应的原料进行环合反应，然后修饰相应的基团，得到目标产物。
针对取代反应，公开号为US3855243A的专利中提到了噻吩环的氰基取代法，但因为噻吩环的芳香性，2位及5位取代占主导地位，因此反应过程存在选择性困难，导致最终产物收率偏低。
而针对环合反应，现有的专利和文献中对于噻吩环的合成方法，根据原料的不同，主要可以分为以下两种： 路线一：以2‑甲基丙烯腈、巯基乙酸甲酯为主要原料，环合后经过氰基氧化等反应得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯； 路线二：以甲基丙烯酸甲酯、巯基乙酸甲酯为主要原料，环合后经过肟化、重排、中和，得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。
对应于路线一 ，《中国药物化学杂志》第14卷第2期描述的具体方法是甲醇钠、甲醇中加入巯基乙酸甲酯，滴加2‑甲基丙烯腈，然后盐酸中和，再用双氧水氧化，接着用盐酸重排，得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。另外，公开号为CN102321067A的专利中描述的方法是将起始原料巯基乙酸甲酯和2‑甲基丙烯腈在甲醇钠和甲醇的混合溶液中反应，反应结束后，用浓盐酸调节pH至7并滴加过氧化氢，然后再向反应体系中滴加浓盐酸，减压浓缩得3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。此路线中使用双氧水，而双氧水属于易致爆化学品，存储及使用过程中都存在一定的危险性，同时此条路线反应收率偏低，文献中收率仅为46.4%。
对应于路线二，甲基丙烯酸甲酯与巯基乙酸甲酯首先环合得到2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑氧代四氢噻吩，以此为起点，公开号为US4847386A的专利及文献Synthetis Communications 2002 Vol132 P2565‑2568描述的方法为将2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑氧代四氢噻吩溶解于乙腈中，加入盐酸羟胺进行肟化、乙醚中析出产品，过滤得到固体后再用氨水中和得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯。但众所周知乙醚操作困难，且文献描述的收率仅为64%，即也存在收率偏低的问题。进一步的，公开号为CN108299382A的专利对上述工艺进行了改进，通过使用催化剂，使反应收率达到了90%以上。但同时该方法也存在两个问题，一是反应的催化剂为氯化锌、氯化铁、氯化钴、氯化镍、氯化亚铜中的一种或两种以上，虽然使用量为反应底物的0.5%‑5%，但这个量已经足以使反应在重排阶段产生络合物，导致目标产物出现颜色；二是此工艺得到的3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯HPLC纯度＜99.0%。这两个问题会在后续盐酸阿替卡因的生产过程中对盐酸阿替卡因的质量造成影响。
综上，亟需一种兼具高收率与高纯度的3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯合成方法。
合成方法[1]
1、在烧瓶中加入600mL甲醇，冰盐水控温至20℃以下，加入139.8g（1.3当量）碳酸氢钠，搅拌15min以上，让碳酸氢钠悬浮在甲醇中；
2、在上述溶液中分批加入盐酸羟胺89g，加完搅拌20min以上保证盐酸羟胺溶解；
3、用200mL甲醇溶解200g 2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑氧代四氢噻吩，20℃以下滴加到上述盐酸羟胺的甲醇溶液中，滴加完毕搅拌反应1h；
4、上述反应完毕后浓缩出甲醇，将反应产物2‑甲氧基羰基‑4‑甲基‑3‑四氢噻吩酮肟用600mL甲苯溶解，用300mL 10%碳酸钠水溶液洗涤一次，用300mL自来水洗涤一次；
5、上述甲苯溶液加100g无水硫酸钠，干燥30min，过滤出硫酸钠后，50℃以下真空浓缩至干，得到183.7g 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，收率为83.5％。
参考文献
[1] 济南宣正药业有限公司. 一种盐酸阿替卡因中间体及其制备方法和应用:CN202310049970.X[P]. 2023-03-17.