背景技术
尼洛替尼(Nilotinib,商品名Tasigna)是一种具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。很多专利已经报道了尼洛替尼的合成方法，其中3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是一个关键的中间体，现有的专利和文献绝大多数都是使用它作为原料合成尼洛替尼。
制备方法
一、化合物III：3‑溴‑5‑三氟甲基苯胺的制备
在室温、惰性气体保护下，将化合物VI 3.0g，乙二醇15ml，氧化亚铜0.10g，浓氨水8ml加入密封反应体系，加热至100℃反应48小时。TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙二醇，降温至室温，加入水50ml，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥得到化合物III 2.1g，纯度95.5％，收率93.8％。
二、化合物I：N‑(2‑氧代丙基)‑3‑硝基‑5‑三氟甲基苯胺的制备
在室温、惰性气体保护下，将N,N‑二甲基甲酰胺100ml，化合物III 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于95℃反应20小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后,硫酸钠干燥,过滤, 减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物I的粗品,干燥得到化合物I 5.4g，纯度97.3％，收率85.1％。
三、化合物II：N‑(2‑氧代丙基)‑N‑甲酰基)‑3‑硝基‑5‑三氟甲基苯胺的制备
在室温、惰性气体保护下，将甲乙酐1.5g溶入二氯甲烷35ml，化合物I 3.5g溶入5ml二氯甲烷滴加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.1g，直接投下一步。
四、化合物V：3‑(4‑甲基‑1H‑咪唑‑1‑基)‑5‑(三氟甲基)硝基苯的制备
在室温、惰性气体保护下，将化合物II 9.9g(理论)乙酸铵13.2g，加到20ml乙酸中，搅拌加热至100℃，反应12h，TLC检测反应完毕，浓缩大部分乙酸，加入碳酸氢钠水溶液调PH为8‑9，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得纯品化合物V 7.4g(两步收率80.5％)。
五、化合物VI：3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
在室温、惰性气体保护下，将化合物V 4.4g，Fe粉9.0g加入45ml甲醇，加入乙酸10.0g室温搅拌过夜，浓缩干加入水50ml，饱和碳酸氢钠调节PH＝7‑8，乙酸乙酯50ml萃取4次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺3.4g，纯度98.1％，收率86.1％[1]。
参考文献
[1]成都硕德药业有限公司. 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体:CN202210155382.X[P]. 2024-05-31.