2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的制备及应用

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(tert-Butyl 2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate，CAS：896464-16-7)为浅黄色液体，沸点319℃，分子式为C12H22N2O2，分子量226.3，其外观如图1所示。

图1. 2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

制备方法

图2. 2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成路线

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯的合成路线如图2所示，具体操作步骤如下。

取100mL单口瓶，加入对甲酸甲酯基哌啶(5.1g, 35.6mmol)，DCM(50mL)溶解，加入三乙胺(6mL, 42.7mmol, 1.2当量)，置于0℃，缓慢加入BzCl(4.5mL, 39.2mmol, 1.1当量)，室温搅拌过夜，TLC跟踪监测。反应完毕后，冷却至室温，加入饱和NaHCO₃溶液和DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱，得8.6g黄色液。

将化合物2-1(8.6g, 34.8mmol)置于100mL两口瓶，氮气交换，加入THF，置于-78℃，缓慢加入LDA(26.1mL, 52.2mmol, 1.5当量)，搅拌2h，缓慢加入氯甲酸甲酯(5.4mL, 69.6mmol, 2当量)，缓慢升温至-70℃，搅拌1h。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液和EA萃取。饱和食盐水洗，干燥，过柱。

取250mL两口瓶，加入氢化锂铝(4g,105mmol,4当量)，氩气保护，加入无水THF，置于0℃下，搅拌15min，缓慢滴加化合物2-2(8g,26.2mmol)的THF溶液，升至室温，搅拌15min。置于85℃，回流搅拌过夜。将反应液缓慢滴加至饱和氯化铵溶液中，经硅藻土过滤，滤液分层，水层用EA(100mL)萃取3次，饱和食盐水洗。用iPrOH/DCM(20%)溶液萃取一次，饱和食盐水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸干。得4g粗产物，粗产率为65.6%。直接用于下一步。

取100mL单口瓶，加入化合物2-3(4g,17mmol)，DCM溶解，加入TEA(9.4mL,68mmol,4当量)和DMAP(催化量)，缓慢加入TsCl(13g,68mmol,4当量)，室温搅拌过夜。加入水和DCM萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE:EA=5:1)。得黄色液体6g，产率为64%。

取化合物2-4(6g,11mmol)置于250mL单口瓶，加入对甲苯磺酰胺(2.4g,13.82mmol,1.2当量)和碳酸钾(3.8g,27.5mmol,2.5当量)，置于100℃中加热，搅拌过夜。TLC显示原料反应完毕，用油泵旋去DMF，加入EA和水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE:EA=4:1)。得黄色液体4.0g。

取化合物2-5(3.77g,9.9mmol)于100mL单口瓶，甲醇溶解，加入含10%的钯碳(1.05g,0.99mmol,10mol%)，氮气交换，置于45℃，搅拌2h。TLC显示原料反应完毕，冷却至室温，硅藻土过滤，甲醇冲洗，滤液直接加入Boc酸酐(2.31mL,9.9mmol,1当量)，室温搅拌过夜。加入EA和水萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱(PE:EA=2:1)。得2.6g黄色液体。

取化合物7-苄基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.0 g，5.3 mmo1)于50mL单口瓶，甲醇溶解，加入镁屑(打磨除去表面氧化层，剪成细小块)(1.02g，42.4 mmol，8当量)，室温搅拌，镁屑逐渐溶解,且产生热和气体，反应液变白色黏稠状，TLC跟踪监测。反应完毕后,柱层析得2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯产品。[1]

应用

2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯是重要的合成中间体，可用于合成各种2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷化合物或其它医药中间体[2]。如2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷、6-氯-2-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯并[d]噻唑等（图3所示）。进而可用于治疗与蛋白质错误折叠相关的疾病，特别是神经变性疾病或糖尿病。具体包括：糖尿病、帕金森病、阿尔茨海默病、弥散性路易体病、肌萎缩侧索硬化、尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease)、哈勒沃顿-斯派兹综合征、唐氏综合征(Down syndrome)、神经轴突营养不良、多系统萎缩症、亨廷顿病(Huntington’s disease)、额颞叶变性(FTLD)、囊性纤维化、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeld-Jacob’s disease)、葡萄糖耐量受损、高血糖、低血糖、甘油醛-3-磷酸脱氢酶缺乏症、高胰岛素血症、胰岛素产生受损、胰岛素敏感性受损、代谢综合征、胰岛素抵抗综合征、肥胖症、脂质沉积、心脏脂质沉积、血脂异常、脂肪肝、脂肪代谢障碍、心血管疾病和高血压。

图3. 2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷衍生物结构

参考文献

[1] 张建存，林财，邹晴安. 氮杂螺环类化合物及其制备方法和应用, CN108456208 A.

[2] 赫拉德·格里福恩，巴尔特·德塔埃，卡特里恩·普林森，科恩·德 威特，埃米莉·布朗什，哈萨尼·拉特尼，马克·罗杰斯-埃文斯. 2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷化合物， CN 106103439 B.