4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚又称达格列净杂质39，是达格列净的重要中间体，白色至灰白色固体粉末，无臭，难溶于水，易溶于二氯甲烷、乙腈、甲苯等常用有机溶剂。常温惰性氛围下稳定，也可用于构建更复杂的芳基苄基类衍生物，应用于药物化学与材料科学研究。
制备方法
步骤一、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮的制备：在2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液中(50ml,0.1mol)加入5-溴-2-氯苯甲酸(20.0g,0.085mol),搅拌为悬浮液,然后滴加8滴DMF溶液,有气泡产生,反应3h后,反应基本完全,置于旋转蒸发仪上旋干溶剂,然后加入15ml二氯甲烷,旋干溶剂。旋干后加入30ml二氯甲烷，搅拌,降温至0-5℃,加入苯乙醚(10.9g,0.089mol),分批次加入无水三氯化铝(12.5g,0.093mol),控制温度不大于5℃,加入完毕后在4℃继续搅拌1h,TLC监测反应基本完全,将反应物置于冰水混合物上淬灭反应,分出有机相,水相用二氯甲烷萃取,有机相用1mol/L盐酸洗两次,纯化水洗一次,1mol/L NaOH溶液洗两次，饱和氯化钠洗两次,无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干溶剂得类白色固体，用无水乙醇重结晶,得到20.2g(70.0%)白色固体。
步骤二、5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷的制备：在135ml的乙腈/二氯甲烷混合溶剂(体积比2:1)中加入5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮 (18.0g,0.053mol),降温至5-10℃,加入三乙基硅烷(18.6ml,0.117mol),然后滴加三氟化硼乙醚(9.4ml,0.074mol),滴加完毕后撤去冰浴,自然升至室温反应过夜。TLC监测反应基本完全,加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH为中性,乙酸乙酯萃取,有机相用饱和氯化钠洗两次，无水硫酸钠干燥。抽滤,旋干溶剂得油状物。经过柱层析后得到13.2g(76.5%)油状物。
步骤三、4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的制备：500ml单口瓶中加入5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷(16g,4.95mmol)和二氯甲烷(200ml),于冰浴下搅拌,向反应体系中加入1摩尔/升的三溴化硼二氯甲烷溶液50ml,反应1小时后,TLC观察原料耗尽,反应结束。体系倒入冰水中用碳酸氢钠调pH为7,分出有机相,干燥,蒸干得目标物4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚15g(95.0%)[1]。
有机应用
专利CN201711416357.8实施例5关于(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的合成：将60.00g(0.2mol)的4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚及39mL(0.28mol)三乙胺溶于125mL二氯甲烷中,冰浴条件下缓慢加入叔丁基二甲基氯硅烷,加毕,将混合液缓慢升至室温,继续搅拌反应15h。薄层色谱TLC检测至反应完全,将反应液倒入200mL冰水中,继续搅拌反应20min,有固体析出,过滤,滤液用二氯甲烷萃取,有机相减压蒸除溶剂,残留物过硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到乳白色粘稠固体6,产率97.7%[2]。
参考文献
[1] 华润双鹤药业股份有限公司. 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途:CN201611142602.6[P]. 2018-06-29.
[2] 江苏天士力帝益药业有限公司. 一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂:CN201711416357.8[P]. 2018-07-17.