背景技术
原花青素B3,CAS号:23567-23-9,分子式:C30H26O12,分子量:578.52。原花青素B3具有抗氧化作用和多种生物活性,如神经保护、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、降血糖等,广泛分布于植物与食品中,在医药领域具有较高的应用价值。
目前,制备原花青素B3的方法主要是从植物中提取后使用现代分离技术纯化,由于低聚原花青素的立体结构复杂,原花青素B3相对含量较低,使得利用提取纯化的方式获取原花青素B3的成本较高。有机合成的方法可以实现原花青素B3的小规模合成,但合成工艺复杂,涉及到酚羟基保护、C4活化、3-羟基保护、C8阻断、缩合、脱保护等多个反应步骤。其中,与其他保护基团相比,苄基由于其稳定性和温和的脱保护条件而成为保护基团的主要选择。
合成方法[1]
S1：(2R,3S,4S) -5,7-二(苄氧基)-2-(3,4-二(苄氧基)苯基)-8-溴-4-(2-乙氧基乙氧:基)苯并二氢吡喃-3醇(2)的合成
将化合物1(200mg,0.27mmol)、二氯甲烷(2mL)加入反应瓶中,通氮气保护。在0°C下加入NBS(50mg,0.28mmol,CAS:478796-20-2),完全溶解后升温至25°C下搅拌3小时。反应完成后加入3%硫代硫酸钠水溶液洗涤,静置、分层后将有机相真空浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1,V/V),得到淡黄色固体产物179mg(收率81%)。
S2：(2R,3S,4S)-5,7-二(苄氧基)-2-(3,4-二(氧基)苯基)-8-溴-4-(2-乙氧基乙氧基)苯并二氢吡喃-3-基乙酸酯(4)的合成
将化合物2(113mg,0.14mmol)、二氯甲烷(2mL)、DMAP(0.8mg,6.55umol)、三乙胺(34mg,0.34mmol)加入反应瓶中,在5-10°C下将乙酸酐(17mg,0.16mmol)加至反应体系中,然后在25°C下搅拌3小时。反应完成后加入水(2mL)洗涤,加入10%盐酸水溶液酸化至水相pH=6,静置、分液,将有机相用饱和氯化钠水溶液(2mL)洗涤、无水硫酸钠干燥后真空浓缩,得到黄色油状产物115mg(收率97%)。
S3：(2R,2'R,3S,3'S,4R)-5,5',7,7'-四(苄氧基)-2,2'-二(3,4-二(苄氧基)苯基)-8-溴-3'-羟基-[4,8'-二苯并二氢吡喃]-3-基乙酸酯(6)的合成
将化合物4(100mg,0.12mmol)、化合物(2R,3S)-5,7-二(苄氧基)-2-(3,4-二(氧基)苯基)苯并二氢吡喃-3-基乙酸酯(5,76mg,0.12mmol,CAS:20728-73-8)、二氯甲烷(3mL) 加入反应瓶中,在-60°C下加入TMSOTf(26mg,0.12mmol)并搅拌30分钟。反应结束后逐渐升温,至0°C时加入饱和碳酸氢钠溶液(1mL)淬灭,搅拌10分钟后加入饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤,将有机相真空浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1,V/V),得到类白色固体产物153mg(收率92%)。产物乙酰化后通过核磁共振氢谱测定非对映异构体比例为52:1。
S4：(2R,2'R,3S,3'S,4R) -5,5',7,7'-四(苄氧基)-2,2'-二(3,4-二(苄氧基)苯基)-8-溴-[4,8'-二苯并二氢吡喃]-3,3'-二醇(7)的合成
将化合物6(1.0g,0.70mmol)、四氢呋喃(4mL)、甲醇(6mL)加入反应瓶中,缓慢加入氢氧化钠(112mg,2.80mmol),升温至回流,搅拌4小时。反应结束后浓缩,加入乙酸乙酯(5mL)溶解,用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤一次,将有机相真空浓缩后通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯=3:1,V/V),得到淡黄色固体产物895mg(收率92%)。
S5：(2R,2'R,3S,3'S,4S)-2,2'-二(3,4-二羟基苯基)-[4,8'-二苯并二氢吡喃]-3,3',5,5',7,7'-六醇(原花清素B3,8)的合成
将化合物7(0.5g,0.36mmol)、四氢呋喃(2.5mL)、甲醇(5mL)加入反应器中溶清,再加入碳酸氢钠(92mg,1.09mmol)、20%氢氧化钯碳(含水62.5%,0.1g,20wt%)。用氮气置换五次，之后氢气置换五次,在15psi的压力、20°C下搅拌6小时。反应结束后氮气置换三次，加入乙酸(46mg,0.76mmol)调节pH,搅拌10分钟后用微孔滤膜(尼龙6,0.45um)过滤,滤液真空浓缩后通过ODS柱色谱纯化(水:甲醇=4:1,V/V),得到的产物溶液在真空浓缩去除甲醇后冷冻并冻干,得到原花清素B3为类白色固体产物175mg(收率84%)。
参考文献
[1]昌军，刘新华，张贺，等。一种原花青素 B3 的合成方法: CN202410754546.X [P]. 2025-12-12.