Boc-L-环己基甘氨酸是一种常用的Boc保护型非天然α‑氨基酸，核心用于多肽合成与药物中间体制备。白色至类白色结晶性粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷、DMF、DMSO；微溶于水；难溶于正己烷、石油醚。Boc-L-环己基甘氨酸可作为非天然氨基酸砌块引入多肽链，增强构象刚性、脂溶性与酶稳定性，用于合成环肽、拟肽及药物候选肽，还可用于构建小分子药物的手性中心与疏水骨架。
缩合反应
(2S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-环己基乙酰基]吡咯烷-2-羧酸苄酯(化合物I-3)：在Boc-L-环己基甘氨酸(5g，19.43mmol)、DIEA(15g，116.06mmol)和(2S)-吡咯烷-2-羧酸苄酯(9.4g，45.80mmol)在DMF(100mL)中的溶液中，在室温下，分批加入HATU(14.8g，38.92mmol)。在室温下搅拌所得溶液1小时。将所得混合物用300mL EtOAc稀释。依次用水和盐水洗涤所得混合物。在经无水硫酸钠干燥之后，在真空中浓缩残余物。将残余物用EtOAc/石油醚(1∶3，v/v)施加到硅胶柱上。这得到7.9g (91％)的标题化合物，为无色油状物。LCMS(ESI,m/z):[M+H]+＝445.3[1]。
N‑[(1S)‑1‑环己基‑2‑[4‑[3,5‑二甲基‑1‑(2‑三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡唑‑4‑基]苯氨基]‑2‑氧代‑乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成：向Boc-L-环己基甘氨酸(1.51g,5.87mmol)于DMF(25mL)中的经搅拌溶液中添加DIPEA(3.07mL,2.28g,17.6mmol)，接着添加制备例2的胺(1.86g,5.87mmol)。搅拌混合物5分钟以确保完全溶解，随后添加HATU(2.45g,6.46mmol)。5分钟后，温度自22℃上升至28℃。75分钟后，将反应物真空浓缩至大约5mL，将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用水(50mL)、10％K2CO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。粗产物通过柱色谱 (硅胶，用0‑50％EtOAc/庚烷洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(3.03g,89％)[2]。
{2-[(S)-2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯的合成：向Boc-L-环己基甘氨酸(123.8mg,0.48mmol)的DMA(5mL)溶液中加入HBTU(248.8mg，0.656mmol)、HOBt(88.6mg,0.656mmol)和二异丙基乙基胺(305puL,1.75mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。将化合物D的DCM(5mL)溶液于0℃下加入到上述混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释。将有机液用盐水、柠檬酸(5%)、盐水、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。然后将有机层干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物190mg(92%)[3]。
参考文献
[1] 合帕吉恩治疗公司. 凋亡蛋白的二聚肽抑制剂:CN201880049274.6[P]. 2020-03-31.
[2] 利奥制药有限公司. 作为IL-17的小分子调节剂的氨基酸苯胺类化合物:CN201980081538.0[P]. 2021-07-23.
[3] 诺瓦提斯公司. IAP的抑制剂:CN200580018613.7[P]. 2007-05-16.