化合物(+)-JQ-1是一种BET溴结构域抑制剂，在无细胞试验中对BRD4（1/2）的IC50分别为77 nM和33 nM，可与BET家族的所有溴结构域结合，但不与BET家族以外的溴结构域结合。化合物(+)-JQ-1可通过诱导自噬来抑制细胞增殖，并可抑制核受体结合SET域蛋白3（NSD3）的靶基因表达，在癌细胞治疗基础研究领域中有较好的应用。
图1 化合物(+)-JQ-1的化学结构式
基本介绍
化合物化合物(+)-JQ-1是一种新的噻吩并三挫-1,4-二杂氮草,拥有一个在C6位上附加的,庞大的叔丁基酯官能团的四环化合物。化合物化合物(+)-JQ-1是被Panagis Filippakopoulos小组根据已有文献报道而设计出来用于抗炎性的一种分子模型。它在治疗人类鳞状细胞癌中有显著的效果。它在HIV-1转录中有再活化的效果,抑制T细胞的增殖,诱导组蛋白修饰基因和强效抑制与T细胞再活化有关的基因。[1]
生物研究
保护小鼠急性肝衰竭实验研究
近日研究发现，使用溴结构域和超末端蛋白拮抗剂（BA）（如化合物(+)-JQ-1）进行治疗，可抑制人急性髓系白血病（AML）细胞的生长并诱导其凋亡，包括表达FLT3-ITD的细胞。研究人员证明化合物(+)-JQ-1与FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）普纳替尼或AC220联合治疗，可协同诱导表达FLT3-ITD的培养细胞和原代CD34(+)人AML原始祖细胞（BPC）发生凋亡。同时，与单独使用每种药物相比，化合物(+)-JQ-1与FLT3-TKI联合治疗导致c-MYC、BCL2和CDK4/6的衰减更为显著。此外，化合物(+)-JQ-1与FLT3-TKI联合治疗还增加了AML BPC中p21、BIM和裂解PARP的水平，并介导了p-STAT5、p-AKT和p-ERK1/2水平的显著降低。相反，化合物(+)-JQ-1与FLT3-TKI联合治疗对CD34(+)正常骨髓祖细胞的活性则显著较低。通过短发夹RNA敲低BRD4也使AML细胞对FLT3-TKI增敏。化合物(+)-JQ-1处理可诱导异位表达FLT3-ITD（携带或不携带FLT3-TKI耐药突变F691L和D835V）的小鼠Ba/F3细胞发生凋亡。与表达FLT3-ITD的亲本人AML MOLM13细胞相比，对AC220耐药的MOLM13-TKIR细胞对化合物(+)-JQ-1诱导的凋亡显著更敏感。此外，化合物(+)-JQ-1与泛组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDI）帕比司他联合治疗可协同诱导耐FLT3-TKI的MOLM13-TKIR和MV4-11-TKIR细胞凋亡。这些发现为确定BA（如化合物(+)-JQ-1）与FLT3-TKI联合疗法对抗表达FLT3-ITD的人AML细胞的体内活性，以及BA与HDI联合疗法对抗耐FLT3-TKI的AML细胞的体内活性提供了理论依据。[2]
参考文献
[1] 陈锐.(+)-JQ1的合成及雷公藤乙素的合成研究[D]. 兰州大学, 硕士学位论文, 2014.
[2] 黄鹤鸣. BET抑制剂(+)-JQ1通过调节NF-KB信号通路保护小鼠急性肝衰竭实验研究[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23:27-30.