去甲托品酮盐酸盐是托品酮的N-去甲基类似物，白色至灰白色粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷、氯仿等极性有机溶剂，微溶于水。主要用于合成抗胆碱能药物、中枢神经系统药物的关键砌块，还用于托品烷类生物碱的全合成与结构修饰。
制备方法
将托品酮(10.0g，71.84mmol)溶解于DCE(60mL)中并用1-氯乙基氯甲酸酯ACE-Cl(14.5mL，19.11g，133.7mmol)逐滴处理。使反应于室温下搅拌过夜，然后用EtO2(400mL)稀释，并过滤，减压下浓缩滤液，提供粗的氨基甲酸氯乙酯。将该化合物溶于MeOH(200mL)，于室温下搅拌1h，然后减压下(于55℃)浓缩，加HCL成盐得到粗去甲托品酮盐酸盐(棕褐色固体，11.4g,98%得率)。使该粗品从乙腈中再结晶，得到去甲托品酮盐酸盐为白色结晶固体样(5g)[1]。
反应信息
专利CN202110535888.9实施例10中间体13的制备：向250mL圆底烧瓶中依次加入40mmol去甲基托品酮盐酸盐12，45mmol苄溴，150ml乙腈，室温状态下搅拌，加入100mmol碳酸钾，之后将反应液加热至回流继续反应8h，反应结束，待反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(10mL×3)，滤液经旋转蒸发除去溶剂，粗产物经柱色谱分离得到7.5g无色油状物中间体13为N-苄基托品酮，87％产率[2]。
8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮的合成：将4-氯-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.00g,4.05mmol)，去甲托品酮盐酸盐(0.983g,6.08mmol)和三乙胺(1.71mL,12.2mmol)在THF(20mL)中的混合物加热至70℃过夜。加入乙醇(20mL)并将混合物加热至70°C达3hr。再加入几批去甲托品酮盐酸盐(0.983g,6.08mmol)和三乙胺(1.71mL,12.2mmol)并将混合物加热至70℃过夜。再加入几批去甲托品酮盐酸盐(0.983g,6.08mmol)和三乙胺(1.71mL,12.2mmol)并将混合物加热至70℃过3晚。将其冷却至室温并用二氯甲烷(40mL)和水(40mL)稀释。分离各层并将水层用二氯甲烷(2x40mL)萃取。合并的有机层用盐水(1x40mL)洗涤,通过疏水玻璃料过滤并蒸发从而产生褐色油。质量:3.21g。将此通过二氧化硅色谱法纯化(100g柱;洗脱剂:石油/乙酸乙酯0至40%)。合并对应于主峰的级分并蒸发从而产生8-(5-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮,为白色固体(0.99g)[3]。
参考文献
[1] 弗特克斯药品有限公司. 毒蕈碱受体调节剂:CN200580047134.8[P]. 2008-04-02.
[2] 华东理工大学. 3-芳基氮杂双环衍生物及其制备和杀线虫应用:CN202110535888.9[P]. 2021-08-03.
[3] 森申有限公司. 用作钾通道抑制剂的噻吩并和呋喃并嘧啶类和吡啶类:CN201280061286.3[P]. 2014-08-27.