4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的合成

简介

4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶常温下为白色至类白色结晶性粉末，性状稳定，几乎不溶于水，可溶于二甲基亚砜、二氯甲烷等有机溶剂。4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶需密封、干燥、避光保存，置于阴凉处，远离氧化剂与强酸强碱环境。

4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的性状

合成

方法一：在0°C下，将无水二氯甲烷（5.0 mL）、对甲苯磺酰氯（457 mg，2.4 mmol）的无水二氯甲烷（3.0 mL）溶液加入到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（307 mg，2.0 mmol）、N，N-二甲基氨基吡啶（38 mg，0.31 mmol）、三乙胺（832 mL，6.0 mmol）的混合物中。在室温下搅拌所得混合物30分钟。用二氯甲烷稀释混合物。用水和盐水清洗残留物。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸发残余物，得到标题化合物4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶[1]。

方法二：在氩气下，将嘧啶衍生物（72 mg，0.25 mmol，1.0当量）和无水乙腈（2.5 mL）加入烘箱干燥的20 mL小瓶中。将混合物冷却至0°C。在相同温度下搅拌混合物。通过注射器向混合物中滴加吡啶（40μL，40 mg，0.50 mmol，2.0当量）和三氟甲磺酸酐（42μL，70 mg，0.25 mmol，1.0当量）。让混合物在5分钟内升温至23°C。在相同温度下搅拌混合物30分钟。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。用乙酸乙酯（5 mL x 3）研磨残渣，减压干燥1小时。将混合物置于氩气下。通过注射器向残余物中加入无水乙腈（5 mL）和4 M HCl的1,4-二恶烷（0.25 mL，1.0 mmol，4.0当量）溶液。将混合物在23°C下搅拌48小时。通过旋转蒸发浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法纯化粗残渣，用二氯甲烷/甲醇（100/0至90/10（v/v））洗脱，得到4-氯-7-甲苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶[2]。

参考文献

[1] Synthesis and evaluation of tofacitinib analogs designed to mitigate metabolic activation By: Tateishi, Yasuhiro; et al. Drug Metabolism and Pharmacokinetics (2022), 43, 100439.

[2] Mechanistic Approach Toward the C4-Selective Amination of Pyridines via Nucleophilic Substitution of Hydrogen By: Choi, Hoonchul; et al. Angewandte Chemie, International Edition (2024), 63(24), e202401388.a