2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮及其衍生物的合成

2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮是合成替格瑞洛（Ticagrelor） 的关键前体，也是重要的含氟医药中间体。2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮为淡黄色至黄色油状液体，易溶于二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙醇等有机溶剂；微溶于水，室温稳定。

制备方法

氮气保护下，将100g邻二氟苯、120g三氯化铝和200mL二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌，降温至5‑15℃，滴加99g氯乙酰氯 ，控温不超过40℃，滴加结束后，30‑40℃保温反应4‑5h。冷却反应液，控温20‑40℃滴加到25mL浓盐酸和500mL水的混合溶液中，滴加结束，搅拌至固体溶清，分液萃取，100mL二氯甲烷×2萃取水相，合并有机相，100mL  水洗，200mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到2‑氯‑1‑(3 ,4‑二氟苯基)乙酮5(164g .收率约为98％)。¹H‑NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.2(2H,s)，7.6(1H,dd)，7.8(1H,m)，8.0(1H,dd)[1]。

衍生物

(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇的具体制备方法:将N,N-二乙基苯胺盐酸盐(29.8克，160.5毫摩尔)及150毫升氯仿组成的溶液，0℃下,滴入到由硼氢化钠(2.1克,54毫摩尔)及乙二醇二甲醚80毫升组成的悬浊液中,保持反应温度在20~30度,滴毕,保持该温度24小时。加入由S-二苯基脯胺醇(1.35克，5.3毫摩尔)及10毫升二氯甲烷组成的溶液。2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮(20.4克,107毫摩尔)溶于60毫升氯仿,滴入上述反应体系中。滴毕,保温2小时。缓慢滴加1N HCl 90毫升,分液,除去水相。油相用1N HCl(每次用100毫升)洗三次,用无水硫酸钠干燥,旋干脱除溶剂，得式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(20.3克，105毫摩尔)。为黄色油状物，收率98.5%，e.e.%值98%[2]。

具有结构类型V的α‑硒氰基取代苯乙酮化合物合成：取15‑30mL乙腈于反应瓶中，加入5‑15mL 10％HCl，0℃下搅拌10‑20min。另用蒸馏水分别溶解预先称取的NaNO2 1‑4mmoL与KSeCN 2‑3mmoL，在反应体系中加入NaNO2溶液，继续搅拌5‑15min，接着缓慢滴加KSeCN溶液，继续搅拌0.5‑1.5小时。加入1‑2mmoL2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮，常温搅拌5‑20h，TLC监测反应进程，反应点消失结束反应。减压蒸出有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机相分别用蒸馏水及饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压除去溶剂得到粗产物。粗产物进一步柱层析分离(洗脱剂:V_乙酸乙酯:V_石油醚＝1:8)得到目标产物[3]。

参考文献

[1] 上海贝美医药科技有限公司. 一种替格瑞洛及其中间体的制备方法:CN202111165401.9[P]. 2023-04-04.

[2] 上虞京新药业有限公司,上海京新生物医药有限公司. 替格瑞洛中间体的制备方法:CN201310755220.0[P]. 2015-07-01.

[3] 广西田园生化股份有限公司. 芳香硒氰酸酯化合物及其制备方法、应用:CN202510354281.9[P]. 2025-08-08.