2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛的合成与应用

2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛为高活性嘧啶类医药、农药中间体，兼具亲核取代与醛基反应双重位点，是构建杂环药物的关键砌块。2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛为白色至浅棕色固体，微溶于水；易溶于二氯甲烷、氯仿、THF、DMF、DMSO等有机溶剂，常温避光稳定。

合成方法

于冰水浴下,向500ml三口烧瓶中加入三氯氧磷130ml,无水二甲基甲酰胺30ml,搅拌下分次加入巴比妥酸共30.0g(0.234mol),0.5h后移至油浴加热反应(T=110℃),5.5h反应完毕。将反应液缓慢滴入装有400ml 冰水的1L烧杯中,边滴边搅拌,冷却后抽滤,滤饼以蒸馏水(50mlx3)、正已烷(50mlx3)洗涤,得淡黄色固体31.0g,收率:63.1%,低温保存。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.73(s,1H)[1]。

有机应用

1、4,6-二氯4-(1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷8-基)4氢吡唑并[3,4-d]嘧啶的合成：将(1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷8-基)-肼(20.4g,0.118mol)移至1L双口烧瓶中,加入乙醇250ml、三乙胺(20.2g,0.2mol),抽真空,氮气保护下、冰浴下,分次加入2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(21.1g,0.1mol,5min内加完),反应30min,抽滤,滤饼以蒸馏水(30ml x2)、正己烷(50ml x3)洗涤,室温干燥,得浅黄色固体目标产物27.5g,收率:83.8%。MS[m/z]:329.0[M+H]⁺;¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:1.76(t,J=9.57,4H),1.86~1.90(m,2H),2.19~2. 19(m,2H),3.87(t,J=8.91,4H),4.76~4.84(m,1H),8.51(s,1H)[1]。

2、钱日彬等人为改进LW33的制备工艺，以2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛和环戊基肼盐酸盐为起始原料,通过3步反应合成了磷酸二酯酶9A(PDE 9A)抑制剂LW33{(S)-6-[1-(4-氯苯基)乙氨基]-1-环戊基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮}。结果:目标产物结构经1H核磁共振(1H-NMR)、13C核磁共振(13C-NMR)和电喷雾质谱(ESI-HRMS)确证,纯度经高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法检测可达99.9％,路线总收率达43.6％。结论:改进后的制备工艺反应条件温和、操作简单、产物纯度好、收率高,适合用于工业化生产[2]。

3、将中间体2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(12.33g，58.32mmol)溶解在无水乙醇(300mL)中，在‑78℃搅拌下缓慢加入叔丁基肼盐酸盐(8.72g，69.98mmol)，将三乙胺(16.21mL，116.64mmol)慢慢滴加至反应体系中，反应2h后，转移至室温搅拌过夜反应。次日TLC监测反应结束后，减压旋蒸除去乙醇，柱层析得到油状透明中间体1-叔丁基-4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶，约得10g，产率为70％[3]。

参考文献

[1] 罗翔,曹爽,杨艺虹,等. ATP-竞争性mTOR抑制剂Wye-125132的合成[J]. 军事医学,2016,40(8):643-645,685. DOI:10.7644/j.issn.1674-9960.2016.08.006.

[2] 钱日彬,王健松,叶海鸿,等. 磷酸二酯酶9A抑制剂LW33的合成[J]. 中国新药杂志,2021,30(2):114-118. DOI:10.3969/j.issn.1003-3734.2021.02.004.

[3] 中山大学. 一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其应用:CN202410332288.6[P]. 2024-07-05.