甲氧基甲基胺（N-Methoxymethylamine，也称N-甲氧基甲基胺、N,O-二甲基羟胺）是一种结构简单、高活性的有机合成中间体。甲氧基甲基胺常温下为无色气体或易挥发液体，有刺激性气味，极易溶于水，也溶于甲醇、乙醇等有机溶剂，常以稳定的盐酸盐形式存在。
有机反应
冰浴下，将BOC‑L‑环己基丙氨酸(15g,55.28mmol)溶于DCM(200mL)，依次加入HOBT(9.71g,71.86mmol)，EDCI(13.73g,71.86mmol)，DIEA(35.65g,276.39mmol)和甲氧基甲基胺(5.06g,82.92mmol)，随后反应于室温搅拌反应2小时，反应完毕，饱和氯化铵水溶液(200ml*3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化即可得到中间体1‑1(15g,47.71mmol,86.30％yield)，MS m/z:259(M‑55)+[1]。
3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)氨杂环丁烷-1-叔-丁氧基羰基的合成：将2g(9.94mmol)1-叔-丁氧基羰基-3-氮杂环丁烷羧酸溶于8mL二氯甲烷,加入3.19g(9.94mmol)TBTU,然后加入4mL二甲基甲酰胺。加入0.97g(9.94mmol)甲氧基甲基胺的10mL二氯甲烷和5.17mL(29.8mmol)二异丙基乙胺溶液。搅拌2小时后,加入二氯甲烷,将介质依次用饱和NaHCO3溶液、5%柠檬酸溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥,过滤,在旋转蒸发仪上浓缩。得到的粗产物经硅胶层析(洗脱液:7/3庚烷/乙酸乙酯)纯化。得到1.9g无色油状物,收率78%[2]。
在氮气气氛下，于0℃向搅拌的2,2‑二甲基‑4‑氧代‑3,8,11‑三氧杂‑5‑氮杂十三烷‑13‑油酸(10.00g，37.98mmol)和二异丙基乙胺(14.73g，113.94mmol)的二氯甲烷 (100mL)溶液中滴加[双(二甲基氨基)亚甲基]‑1H‑1,2,3‑三唑并[4,5‑b]吡啶 3‑氧化物六氟磷酸盐(15.16g，39.88mmol)、甲氧基甲基胺(5.55g，56.97mmol)。将所得混合物于室温搅拌1小时后，将其倒入饱和NH4Cl(水溶液)中。将所得混合物用二氯甲烷(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。残余物通过色谱纯化柱C18；流动相A：含0.05％TFA的H2O，B：ACN；20分钟内梯度20％B至40％B；检测器：UV，在210nm。得到(3‑甲基‑4‑氧代‑2,6,9‑三氧杂‑3‑氮杂十一烷‑11‑基)氨基甲酸叔丁酯(9.90g，85％收率)，为淡黄色油状物[3]。
参考文献
[1] 成都先导药物开发股份有限公司. 一种免疫调节剂:CN202110532162.X[P]. 2021-11-23.
[2] 盖尔德马研究及发展公司. 黑皮质素受体调节剂、制备它们的方法及其在人用药物和化妆品中的用途:CN200980144700.5[P]. 2011-09-28.
[3] 詹森生物科技公司. 包含激肽释放酶相关肽酶2抗原结合结构域的免疫缀合物及其用途:CN202380018779.7[P]. 2024-09-06.