背景技术
丙戊酸钠药物主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作,大发作的单药或合并用药治疗,有时对复杂部分性发作也有一定疗效。本品为抗癫痢药。本品能增加GABA的合成和减少GABA的降解,从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度,降低神经元的兴奋性而抑制发作。3,4-(亚甲二氧)肉桂酸作为丙戊酸钠药物中间体,其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量,减少副产物含量具有重要经济意义。
合成方法
在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中,加入质量分数为50% 3,4-亚甲基二氧苯基溴甲醇溶液1.5mol,氯化亚铜0.56mol,质量分数为70%丙二酸溶液1.9mol,质量分数为50%乙腈310ml,质量分数为35%硝基甲烷230ml,控制搅拌速度160rpm,升高溶液温度至65°C,回流6h,降低溶液温度至45°C,继续反应110min,然后降低溶液温度至17°C,倒入800ml质量分数为25%草酸溶液,静置8h,析出固体,过滤,溴化铵溶液洗涤,质量分数为75%甲苯洗涤,质量分数为85%乙二胺洗涤,固体氢氧化钾脱水,在质量分数为95%对二甲苯中重结晶,得晶体3,4-(亚甲二氧)肉桂酸264.96g,收率92%[1]。
应用
陈旭东以乙酸钠-[1-13C]、丙二酸-[1,3-13C]为原料合成木素前驱物松柏醇葡萄糖苷（coniferin-[α-13C]、coniferin-[γ-13C]）。通过FT-IR，熔点仪和核磁共振对合成产物表征，结果表明成功合成了目标产物。后将木素前驱物coniferin-[α-13C]、coniferin-[γ-13C]、D-葡萄糖-[6-D2]和葡萄糖向木素侧转化过程必须酶，即4-香豆酸：辅酶A连接酶（4CL）的抑制剂3,4-(亚甲二氧)肉桂酸外源性投入生长期小麦中。经过一个月自然生长，提取出富含13C-2H的小麦秸秆部位。对其进行13C值以及D丰度检测，结果发现 13C和D双标记后小麦秸秆的的13Cα/12Cα是天然同位素的2.5倍，13Cγ/12Cγ是天然同位素的2.8倍，D6/H6同位素比值是天然的20倍，证实木素部分被 13C标记，纤维素和半纤维素被D标记[2]。
荜澄茄素是由两个类苯丙酸单位氧化二聚产生的一类次生植物代谢物。荜澄茄素具有镇静催眠、抗肿瘤、杀虫、抗菌、镇痛消炎、组胺拮抗和解痉等多种生物活性。曾祥昊设计了一条以3,4-(亚甲二氧)肉桂酸为起始原料，仅有六步且总收率为8%的简明氧化偶联路线，将(S)-3-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环-5-基)丙酰基)-4-苄基恶唑烷-2-酮通过氧化偶联的方法，利用氧化剂在手性辅基的羰基α位进行C-C偶联，脱去手性辅基后通过氢化铝锂还原得到二氢荜澄茄苦素，最后用温和的戴斯马丁氧化剂氧化一个羟基可形成半缩醛，得到荜澄茄素。该路线相比已报道的两条全合成路线，具有更短的合成步骤以及更佳的手性控制情况，同时该条荜澄茄素的简明全合成路线也为荜澄茄素的多种药理研究提供物质基础[3]。
参考文献
[1] 成都中恒华铁科技有限公司. 一种丙戊酸钠药物中间体3，4-亚甲基二氧肉桂酸的合成方法:CN201510976205.8[P]. 2016-03-30.
[2] 陈旭东. 2H/13C研究麦草中纤维素-木素复合体的结构及仿酶降解机制[D]. 湖北:湖北工业大学,2023.
[3] 曾祥昊. 荜澄茄素的全合成与L-色氨酸衍生物作为多靶点胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及活性评价[D]. 江西中医药大学,2024.