亚异丙基丙二酸二乙酯，为无色至淡黄色的透明液体，主要作为关键的有机中间体，用于药物研发。如合成TAM（如TYRO3, AXL, MERTK）和MET激酶的新型抑制剂。这类抑制剂在治疗与相关激酶活性异常相关的癌症（如某些具有特定染色体易位的癌症）方面具有潜在应用前景。此外，它也属于酯类羰基化合物，是构建更复杂分子结构的基础原料之一。
制备方法
该化合物的合成路径相对直接，通常由丙二酸二乙酯与丙酮在催化剂（如氯化锌）和脱水剂（如乙酸酐）存在下，通过一步缩合反应制备得到。 典型的合成工艺是将反应混合物加热回流（例如90°C油浴）18至24小时，反应完成后经萃取、洗涤、浓缩及减压蒸馏等步骤纯化，最终获得亚异丙基丙二酸二乙酯。
下游产物合成
1 1,3-二乙基-2-(1,1-二甲基-3-丁烯-1-基)丙二酸酯，收率： 91%。 在-40 °C下，向乙醚（910 mL）中含氯化铜（9.00 g，91.0 mmol）的溶液中加入1.0 M 乙醚溶液的烯丙基溴化镁（200 mL，200 mmol）。搅拌1小时，然后在-40 °C下将亚异丙基丙二酸二乙酯（37.4 mL，191 mmol）加入混合物中。在室温下搅拌混合物30分钟。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用乙醚（x3）萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，并用无水MgSO₄干燥。过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯 = 50/1）纯化残留物。[1]
2 1,3-二乙基-2-(1,1-二甲基-4-戊烯-1-基)丙二酸酯，收率：97%。在室温下，向干四氢呋喃（10 mL）中Mg（319 mg，13.1 mmol）与一小晶I₂的混合物中加入4-溴-1-丁烯（0.887 mL，8.74 mmol）。将所得混合物加热至 50 °C。搅拌所得混合物 1.5 小时。将反应混合物冷却至室温。在 −30 °C 下，向 2.2 mL 新制备的格氏试剂溶液中加入 1 mL 干燥四氢呋喃中溶解的 4.3 mg (0.044 mmol) CuCl 溶液。向所得混合物中加入亚异丙基丙二酸二乙酯（175 mg，0.874 mmol）的无水四氢呋喃溶液（0.3 mL）。将所得混合物加热至室温。搅拌所得混合物1.5小时。用NH4Cl（5 mL，饱和水溶液）淬灭所得混合物。用二乙醚（3×10 mL）萃取所得混合物。用食盐水（5 mL）洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。在减压下浓缩有机层。通过闪式柱色谱（硅胶，正己烷：乙酸乙酯 9:1）纯化反应混合物，得目标产物。[2]
参考文献
[1] Tsutsumi, Tomohiro; et al Synthesis and evaluation of 1,1,7,7-tetramethyl-9-azajulolidine (TMAJ) as a highly active derivative of N,N-dimethylaminopyridine Tetrahedron Letters (2020), 61(26), 152047
[2] Ravu, Vengala Rao; et al Chemical Synthesis and Biological Evaluation of Second-Generation Palmerolide A Analogues European Journal of Organic Chemistry (2011), (3), 463-468, S463/1-S463/118