巴卡丁 III是半合成法制备紫杉醇的重要原料，一般可从红豆杉属植物的枝叶、树皮中提取分离得到,也可由紫杉醇及其类似物降解得到，见J.Org.Chem.1986,51,3239~3242公开的技术。前一种方法由于红豆杉资源的缺乏,而且植物中巴卡丁 III含量也不高,造成提取的成本很高。
J.Org.Chem.1986,51,3239~3242公开的技术,还原降解产物中,除了巴卡丁 III,还有副产物N-苯甲酰基-(2S,3R)-3-苯基-1,2-丙二醇(两者的摩尔比是1:1),两者极性相似,文献报道采用了柱层析的方法进行分离,可柱层析的成本较高,不便工业化生产。
纯化方法
一、四正丁基硼氢化铵的制备
将20.0gn-Bu4NBr溶于50ml水中，并加入1.24gNaOH固体和3.5gNaBH4继续搅拌反应4小时。加入60ml甲苯萃取两次,分层,合并有机相,无水Na2SO4干燥后,抽滤,滤液減压浓缩至干,得白色固体13.6g,收率85.0%。
二、巴卡丁 III的制备
将10.0g(2'S,3'R)-紫杉醇溶于150ml干燥的CH2Cl2中,加入5.0gn-Bu4NH4继续搅拌反应2小时。滴加50ml乙酸,继续搅拌15分钟。将反应液减压浓缩至干,残留物溶于100ml乙酸乙酯中,用水洗涤3次(100mlX3),有机层减压浓缩至干，得白色固体约10.5g,为巴卡丁 III和N-苯甲酰基-(2S,3R)-3-苯基-1,2-丙二醇的混合物。
三、巴卡丁 III的纯化
25℃下,将步骤2中得到的混合物粗品10.5g溶于70ml的甲醇中,充分搅拌使固体溶解。缓慢滴加300ml纯水,滴加过程中,慢慢有白色固体析出。滴加完毕后,继续搅拌1小时。升温至40℃,保温搅拌1小时。降至室温后,0℃下静置5小时,抽滤,得到白色固体粉末5.1g,收率:77.3%(收率以混合物中理论含有巴卡丁 III的量计算),HPLC检测纯度为96.1%[1]。
应用
专利CN201410280836.1公开了一种以巴卡丁 III为原料制备卡巴他赛的方法：巴卡丁 III与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物I；化合物I与脱乙酰基试剂进行脱乙酰基反应，得到化合物II；化合物II与甲基化试剂进行甲基化反应，得到化合物III；化合物III与C-3位具有保护基的内酰胺衍生物进行开环反应，得到式IV化合物，再脱除保护基，得到卡巴他赛。本方法采用更便宜的原料，简化了合成步骤，增大了制备计量，其工艺简单，反应条件温和，后处理简单，收率高，成本较低，有工业应用的价值和前景[2]。
参考文献
[1] 上海迪赛诺医药发展有限公司,上海迪赛诺化学制药有限公司. 分离纯化巴卡丁Ⅲ的方法:CN200810203718.5[P]. 2010-06-23.
[2] 南京工业大学. 一种以巴卡丁III为原料制备卡巴他赛的方法:CN201410280836.1[P]. 2014-10-22.