背景技术
奈帕芬胺是眼科用非激素类抗炎前体药物,用于治疗白内障手术相关的疼痛和炎症。化学名称为2-氨基-3-苯甲酰基-苯乙酰胺，GB2071086、GB2059963、JMC,33,2296-2304(1990)报道了其合成路线。
但文献对所用原料的制法与质量要求,对主反应与副反应的关键控制因素都未阐明,也没有解决产品的提纯。按文献所述方法制得的产品含有大量过度氯化的杂质,无法分离除去,因而无法制得高纯度的奈帕酚胺合格产品。
合成方法
S1：次氯酸叔丁酯的制备
将500毫升重量浓度为10%的次氯酸钠溶液,搅拌冷却到10℃,加入75毫升叔丁醇,再加入60 毫升冰乙酸,搅拌3分钟,分层,有机层用重量浓度为10%的碳酸氢钠溶液100毫升洗3次,再用饱和氯化钠溶液洗多次,至GC检测含量高于95%。避光加干燥剂冷藏。
S2：甲硫基乙酰胺的制备
108g氯乙酸甲酯,加0.6g四甲基溴化铵搅拌,滴加420g重量浓度为10%的甲硫醇钠溶液,滴加完后搅拌升温至48℃,控制此温度再搅拌40分钟,然后加3X100ml二氯甲烷提取,合并有机层,加无水硫酸镁干燥,旋转蒸发去溶剂。残余物加2倍重量的氨水搅拌过夜,析出白色晶体,抽滤,用冰水洗涤。
S3：2-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺的制备
将20.0g(0.115mol)2-氨基二苯酮溶于300ml干燥的二氯甲烷中,冷却到-70℃,另将11.5g(0.10mol)按S1中新制的重量浓度为95%的次氯酸叔丁酯与30ml二氯甲烷混合,在氨气保护下滴加到2-氨基二苯酮溶液中。反应完全后,用胶管将装有10.5g(0.1mol)干燥的甲硫基乙酰胺粉末的另一烧瓶连接到反应瓶上,慢慢将甲硫基乙酰胺加入。加料时温度要保持-55℃,在-60℃再反应一小时,然后温热至室温,过滤收集沉淀。将沉淀打浆到200ml二氯甲烷中,加入11g(0.11mol)三乙胺,搅拌5min。所得溶液用100ml水洗涤2次,分出有机相,用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用乙醚充分洗涤,干燥，得到13.0g淡黄色粉末。TLC检测产品中过度氯化产物约占20%。
S4：奈帕酚胺的制备
9.7g上述得到的2-氨基-3-苯甲酰基-α-甲硫基苯乙酰胺溶解在100ml四氢呋喃中,搅拌下加入80g雷内镍。加完后搅拌10分钟，过滤除去雷内镍,滤液减压浓缩，在异丙醇中重结晶。重结晶的产品再通过ODS反相快速柱层析,用体积浓度为50%的甲醇水溶液洗脱,得到5.0g奈帕酚胺为黄色针状结晶。HPLC检测纯度99.1%[1]。
参考文献
[1] 上海汇库生物科技有限公司. 奈帕酚胺合成方法:CN200910052563.4[P]. 2010-12-08.