背景及概述
RMC-6236（通用名Daraxonrasib）是美国Revolution Medicines公司研发的首创口服泛RAS（ON）多选择性非共价抑制剂，为攻克“不可成药”RAS突变实体瘤的里程碑式药物，CAS号2765081-21-6，凭借独特“分子胶”机制，成为RAS靶向治疗领域的核心候选药物。
药理活性
RMC-6236的核心突破是广谱靶向活性RAS[1]。区别于传统仅针对KRAS G12C的药物，它可同时结合突变型（G12D、G12V、G12R等）与野生型KRAS/NRAS/HRAS的GTP结合激活态（ON状态），生化EC₅₀达低纳摩尔级，对KRAS G12D突变胰腺癌细胞（HPAC、Capan-2）的EC₅₀仅1.2–1.4nM，活性显著优于同类抑制剂。RMC-6236的作用机制为三元复合物“分子胶”模式，即结合亲环素A（CypA）后，强制锁定RAS蛋白构象，阻断RAS-RAF-MEK-ERK下游致癌信号，同时抑制SHP2磷酸酶活性，双重切断肿瘤增殖通路。
图1 RMC-6236的作用机制示意图
临床前研究显示，RMC-6236可强效抑制RAS驱动肿瘤细胞增殖、诱导凋亡，在KRASG12X异种移植模型中，口服给药能显著缩小肿瘤，且安全性良好。临床开发进展迅速，已获FDA突破性疗法认定、孤儿药资格，2026年4月关键III期RASolute302研究（转移性胰腺癌）达主要终点：中位总生存期从6.7个月延长至13.2个月，单药一线治疗转移性胰腺癌客观缓解率（ORR）达47%，疾病控制率92%；在经治非小细胞肺癌中ORR达38%–50%，疾病控制率超80%。当前研发聚焦单药及联合免疫/化疗，同步推进辅助治疗III期研究，计划提交新药上市申请。
作为广谱RAS（ON）抑制剂，RMC-6236突破传统RAS靶向药的突变亚型限制，为胰腺癌、肺癌、结直肠癌等高致死性RAS突变肿瘤提供新治疗选择，有望改写临床治疗格局，但其毒性风险（≥3级不良反应发生率较高）仍需在后续研究中优化。
参考文献
[1]Ronald D Hill;Krista M Dalton;Richard Kurupi;Jamie M Slaughter;Jane Roberts.Daraxonrasib (RMC-6236) is an effective targeted therapy for RAS -mutant neuroblastoma.[J]bioRxiv : the preprint server for biology.2026-02-20.