(S)4-氨基四氢呋喃盐酸盐是一种重要的手性医药中间体，该化合物为白色至类白色结晶性粉末，易溶于水、甲醇和乙醇，略溶于四氢呋喃和乙腈，不溶于乙醚。分子含有一个手性中心，呈典型的呋喃环-氨基结构。主要作为手性氮亲核试剂，参与羧酸的酰化反应，用于构建含四氢呋喃骨架的手性药物分子。 例如，在合成(S)-1-甲基-N5-(2-苯基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-N4-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺的反应中，该化合物是关键原料之一。
合成方法
1 将 (S)-3-苯甲酰胺基四氢呋喃（20.0 g，0.105 mol）溶于乙醇（40 ml）中。向反应混合物中加入氢氧化钠溶液（25 g 氢氧化钠溶于 120 ml 水中）。将反应混合物回流加热9-10小时，直至薄层色谱显示起始物料已耗尽。将反应混合物冷却至室温，并用稀盐酸酸化。过滤除去沉淀的苯甲酸。用水合二甲基苯并噻唑（MDC）洗涤水层，并完全浓缩，得到与盐混合的产物。加入异丙醇，在室温下搅拌1小时。过滤除去盐分，将反应物完全浓缩，得糊状物。用异丙醇搅拌糊状物，使产物结晶析出。过滤产物，用冰冷异丙醇洗涤，并在真空下干燥，得到(S)4-氨基四氢呋喃盐酸盐。[1]
2 将(S)-2-苯甲酰胺丁烷-1,4-二醇（35 g，0.167 mol）置于装有350 ml甲苯的圆底烧瓶中。向反应混合物中加入对甲苯磺酸（3.5 g）。将反应混合物回流加热 10-12 小时。使用 Dean-Stark 装置除去水分。用水淬灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，随后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥混合物，浓缩后与己烷搅拌。冷却沉淀产物。过滤产物并在真空下干燥，得到(S)4-氨基四氢呋喃盐酸盐。[2]
3 一般/典型操作步骤：将 N-苯甲酰基-二甲基 L-天冬氨酸（66.0 g）溶解于 THF 和乙醇中（各 260 ml）。将其冷却至 10-15°C。分批加入 NaBH4，并在室温下搅拌 1 小时。随后回流加热8-9小时。薄层色谱显示起始物料仅存微量。将反应混合物冷却至0-10°C，用稀盐酸调节pH至7，并用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，然后浓缩得到白色固体。将该固体与二乙醚搅拌，过滤、洗涤，并在室温下真空干燥，得到(S)4-氨基四氢呋喃盐酸盐。[3]
参考文献
[1] Ramanujam, Rajendran; et al Expeditious novel routes to enantiopure 3-amino tetrahydrofuran hydrochloride Tetrahedron: Asymmetry (2013), 24(11), 663-668
[2] Ramanujam, Rajendran; et al Expeditious novel routes to enantiopure 3-amino tetrahydrofuran hydrochloride Tetrahedron: Asymmetry (2013), 24(11), 663-668
[3] Majeed, Muhammed; et al Processes for the manufacture of chiral and racemic forms of 3-aminotetrahydrofurans, their salts and derivatives United States Patent Number US20080255377 A1