GDC-0941（Pictilisib，RG7321）是由罗氏旗下基因泰克研发的一种强效、口服活性的泛I类PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）抑制剂，同时具有对mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的中等抑制活性。该药物通过竞争性结合PI3K的ATP结合口袋，阻断PI3K催化PIP2向PIP3转化，从而抑制下游AKT/mTOR信号通路的激活，实现对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的抑制作用。
性质与特征
GDC-0941的化学结构为2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲磺酰基哌嗪-1-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩[3,2-d]嘧啶，分子式为C₂₃H₂₇N₇O₃S₂，分子量为513.6，CAS号为957054-30-7。其分子结构特征包括吲唑环作为关键配体，负责与PI3K的ATP口袋结合，甲磺酰基哌嗪基团提供良好的药代动力学特性，吗啉基团增强对PI3Kα和PI3Kδ亚型的选择性[1]。
作用机制
GDC-0941是一种泛I类PI3K抑制剂，对不同PI3K亚型的选择性差异与其在体内的药效密切相关。GDC-0941通过抑制PI3K活性，显著降低PIP3的生成，进而阻断AKT蛋白在Thr308和Ser473位点的磷酸化，导致mTORC1失活，诱导细胞进入G1期停滞。在多种肿瘤细胞系中，GDC-0941能有效抑制Akt磷酸化。GDC-0941在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还能诱导细胞凋亡和自噬[2]。
临床结果
在乳腺癌治疗领域，GDC-0941能有效抑制含PIK3CA突变的HER2扩增细胞增殖，且对抗trastuzumab的HER2扩增乳腺癌细胞增殖和活力有显著抑制作用。
GDC-0941在多发性骨髓瘤治疗中显示出独特优势，在成骨细胞（OC）微环境介导的细胞保护中，PI3Kα和β同工型的抑制显著降低了OC介导的地塞米松耐药性。
在头颈部肿瘤治疗中，GDC-0941的临床前研究结果引人注目，在SQ20B人头颈部肿瘤异种移植物模型中，表现为血管更直、更长，这种血管正常化的诱导导致多西他赛递送增加，与GDC-0941联合使用时疗效显著增强[3]。
参考文献
[1]戴炜辰,朱雍,陆涛.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂抗肿瘤临床研究进展[J].海峡药学,2014,26(6):6-13.
[2]王营营,党丽娟,赵文楠,李慧颖,王廷涛,孔德新.靶向磷脂酰肌醇-3-激酶抗肿瘤转移的研究进展[J].食品与药品,2024,26(1):88-95.
[3]贾成舒,王均伟,李慧,朱启华,葛亦然,徐云根.PI3K抑制剂与其他药物联用克服耐药性的研究进展[J].中国药科大学学报,2017,48(5):523-528.