去亚甲基小檗碱(demethyleneberberine,DMB)是小檗碱在体内的I相代谢产物之一,也是中药黄柏的主要有效成分之一。去亚甲基小檗碱是一种同时含有季铵阳离子和邻苯二酚基团,具有潜在抗氧化结构的化合物,而抗氧化在预防和治疗疾病中起到非常重要的作用,许多研究证明了去亚甲基小檗碱在各种疾病的治疗中发挥着重要的作用,并有着极大的潜在应用价值。
药理作用[1]
1、抗感染作用
致病菌人侵人体引起严重感染时可能危及生命,对耐药性细菌导致的疾病治疗尤显困难,新型优质抗菌药的研发需求相当迫切,故而研究者集中探索植物抗菌剂。Wang等的研究表明,在近红外照射后,Cu2O-DMB纳米球可以在体内外对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氨苄西林大肠杆菌具有优异的抗菌能力,并可促进伤口愈合。其作用机制为破坏细菌膜,导致蛋白质外排,破坏细菌生物膜形成。另一项研究表明,去亚甲基小檗碱通过抑制AIM2、ASC.cleaved caspase-1的表达从而降低IL-1β的分泌来改善铜绿假单胞菌急性肺炎引起的肺水肿、充血和病理损伤,并减弱了肺组织中各项炎症反应和氧化应激。而且去亚甲基小檗碱细胞毒性低,细菌耐药性低，可作为新型优质抗菌候选药物。
2、抗炎作用
去亚甲基小檗碱同时含有阳离子和邻苯二酚基团,比小檗碱具有更强的抗氧化性,对炎症也有很好的抑制活性。在Zhang等研究中,去亚甲基小檗碱在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)小鼠中显示出明显的肝保护作用,其可以精准靶向并积累在线粒体中,抑制诱导型一氧化氮合酶以及减少细胞色素P450 2E1(CYP2E1)的诱导,并通过降低CYP2E1介导的氧化应激中心途径减轻肝细胞脂肪变性等组织病理损伤症状。该研究还发现,DMB可能通过恢复肝脏SIRT/AMPK/PCC-1a信号系统,对乙醇诱导的肝脏脂肪变性发挥保护作用。之后的研究证实了这一点,去亚甲基小檗碱可以减轻非酒精性脂肪性肝病,并防止非酒精性脂肪性肝炎。去亚甲基小檗碱可以在体内外通过上调AMP活化蛋白激酶的磷酸化来激活AMPK通路,显著提高肝脏中PGC-1o.CPT1A表达水平以及ACC的磷酸化水平,进而促进脂肪酸氧化，减少脂肪酸合成基因的表达,从而降低肝脏脂质积累和保护肝脏。此外,去亚甲基小檗碱还可以显著减缓NAFLD小鼠的炎症进程并下调炎症因子释放水平。
3、抗癌作用
恶性肿瘤作为严重威胁人体健康的疾病之一,随着发病率和致死率逐年升高,探索疗效显著、副作用小的抗肿瘤药物至关重要。Wang等研究表明,DMB可以明显抑制人结直肠腺癌(human colorectal adenocarcinoma cells,HCT-116)细胞增殖并诱导细胞凋亡,而且在相同的处理条件下,对恶性增殖表现出比小檗碱更有效的抑制能力。DMB可以在S期阻断细胞周期,促进细胞周期蛋白p27和p21的表达,导致细胞周期停滞并促进细胞凋亡。同时,DMB通过抑制TGF-β/Smads信号通路中p-Smad 2和p-Smad 3的表达,上调促凋亡蛋白裂解的caspase-9从而逆转上皮细胞一间充质转化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)。此外,在Liu等研究中,DMB同样可以通过抑制EMT来抑制细胞迁移,并通过下调非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞中HIF-1α和上游蛋白h-Myc的表达来诱导细胞周期停滞和触发细胞衰老进而抑制NSCLC的进展。与此同时,小檗碱不仅可以通过抑制TGF-p/Smads信号通路中p-Smad2和p-Smad3的表达以及HIF-1c蛋白的表达抑制细胞增殖,还可以抑制ERK/MAPK和NF-kB通路及COX-2的相关转录等,但对DMB并未见相关报道。
4、神经保护作用
神经退行性疾病(neurodegenerative disease,NDD)影响中枢神经系统,被认为是受氧化应激调节的,多与单胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAO-B)的不规则表达相关。而且去亚甲基小檗碱可以有效透过血脑屏障,也具有治疗NDD的潜力。Tao等发现,去亚甲基小檗碱几乎可以完全抑制MAO-B的活性,DMB对MAO-B的抑制活性作用略强于safinamide(已知的一种可逆的MAO-B抑制剂),而且去亚甲基小檗碱对MAO-B的催化活性可以通过分离来恢复,且可以几乎完全恢复该酶活性。相较于可逆抑制剂,不可逆抑制剂能更好地抑制MAO-B酶。而且,可逆的MAO-B抑制剂,尤其是天然草药提取而来的，在保证用药安全及避免毒副作用方面有明显优势。
参考文献
[1] 李靖琪,张琪,陈雨桐,等. 去亚甲基小檗碱的药理作用研究进展[J]. 中国药理学通报,2025,41(1):7-12. DOI:10.12360/CPB202402004.