依鲁替尼(Ibrutinib)是全球首个获批的布鲁顿型酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，于2013年11月获得美国FDA批准上市，2017年8月在中国上市。3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑是合成依鲁替尼的关键中间体，为白色至类白色结晶固体，现有的合成工艺中，起始原料均存在成本高，部分原料毒性大，安全隐患大，不适合工业化生产。
制备方法
(a)分别称取2.82kg苯酚和1.21kg对氟苯腈加入到30L反应釜中，加入10L N,N‑二 甲基甲酰胺，加入3.18kg碳酸钠，进行取代反应，反应温度为80℃，反应时间为3h，反应完毕后，冷却至室温，将反应液加入到50L冰水中，析出大量白色固体，抽滤，水洗涤，真空干燥 6h，得到1.82kg呈白色固体状的中间体I‑a，收率为93％。
(b)将步骤(a)中得到的1.82kg的中间体I‑a加入到30L反应釜中，加入15L乙醇，滴加3.66kg乙酰氯，进行加成反应，反应温度为0℃，滴毕，升至室温，继续反应18h，反应完毕后，对反应液进行减压浓缩，得到2.10kg呈米黄色固体的中间体I‑b。
(c)将步骤(b)中得到的2.10kg的中间体I‑b和0.92kg丙二腈加入到30L反应釜中，加入15L四氢呋喃，加入2.96kg碳酸钠，进行缩合反应，反应温度为25℃，反应时间为3h，反应完毕后，将反应液减压浓缩至3L，将其加入到10L水中，二氯甲烷萃取三次(5L×3)，合并有机层，洗涤，旋干得到2.08kg呈黄色固体的中间体I‑c，(b)和(c)两步收率85％。
(d)将步骤(c)中得到的2.08kg的中间体I‑c加入到30L反应釜中，加入10L乙醇，缓慢加入1.79kg水合肼，进行环化反应，加热(90℃)回流，反应时间为6h，反应完毕后，将反应液减压浓缩至2L，将其加入到10L水中，二氯甲烷萃取三次(5L×3)，合并有机层，洗涤，旋干 得,1.92kg呈暗红色固体的目标产物I‑d即3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑，液相纯度为100％，四步反应总收率为70％。1HNMR(400MHz,DMSO‑d6 )(ppm):δ12.14(brs,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,2H),7.18(dd,J＝7.4Hz,7.4Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8Hz,7.8Hz,4H),6.42(brs,2H)[1]。
参考文献
[1] 深圳智微通科技有限公司. 3-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-4-氰基-1H-吡唑的合成方法:CN202411654926.2[P]. 2025-02-25.