2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯英文：Ethyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate，白色至淡黄色固体粉末，熔点：52–60℃，易溶于甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯等有机溶剂，难溶于水，2–8℃避光密封保存，远离强碱、强亲核试剂。2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯是重要的嘧啶类医药中间体，2位氯可发生各类亲核偶联，主要用于合成抗癌药阿伐替尼及各类激酶抑制剂。
制备方法[1]
步骤a:(Z)-乙基-2-(乙氧基甲基)-3-甲氧基丙烯酸酯(化合物202)
小心地将钠(40.9g,1.78mol)分批加入到乙醇(750mL)中,在所有金属钠消失后浓缩溶液,得到NaOEt粉末。在搅拌下,加入己烷(1.0L)并将混合物用冰水浴冷却。在0至5℃滴加201(130g,0.89mol)和甲酸乙酯(131g,1.78mol)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰水浴冷却下滴加硫酸二甲酯(224g,1.78mol)。将所得混合物在50℃下加热2小时。
向混合物中加入三乙基氯化铵(122g)和氢氧化钠(20g)。然后,将混合物在室温下搅拌4小时并过滤。用水洗涤滤液并用Na2SO4干燥。将其浓缩得到呈无色油状物的标题化合物(140g，37%),将其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤b:2-氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-羧酸乙脂(化合物203)
将化合物202(140g,0.745mol)、尿素(40.0g,0.697mol)和浓盐酸(34mL)在乙醇(500mL)中的混合物回流加热过夜。蒸发反应体积的约50%后,过滤所得混悬液,用少量乙醇洗涤,干燥,得到呈白色固体的化合物203(47g,37%)。LCMS:171[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.19(t,J=7.2Hz,3H),3.92(s,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),7.0(s,1H),7.08(d,J=6.0Hz,1H),8.83(d,br,J=4.8Hz,1H)。
步骤c:2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物204)
向化合物203(47g,280mmol)的乙酸(500mL)溶液中加入溴(49.0g,307mmol)。将混合物回流加热2小时，冷却至室温,进一步冷却至0至5并过滤,得到呈黄色固体的标题化合物204(38g,54%).LCMS:169[M+1]+。1HNMR(400MHz,D2O):δ1.28(t,J=7.2Hz,3H),4.32(q,J=7.2Hz,2H),9.00(br,s,2H)。
步骤d:2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(化合物R-2-1)
将化合物204(38.0g,153mmol)、三氯氧磷(300mL)和N,N-二甲基苯胺(3mL)的混合物回流加热2小时,冷却至室温并浓缩。将残余物小心地用冰水淬灭,用碳酸钠调节pH至7至8并用EtOAc萃取。将合并的有机物用冰水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥,蒸发,并通过柱色谱法纯化(用EtOAc/己烷,10%洗脱),得到呈白色固体的化合物R-2-1为2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(15g,52%)。LCMS:187[M+1]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,J=7.5Hz,3H),4.39(q,J=7.5Hz,2H),9.08(s,2H)。
参考文献
[1] A·法塔伊，G·W·莱亚森。使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗：CN109923117A[P]. 2019-06-18.