介绍
选择性磷酸二酯酶 4（PDE4）抑制剂地法米司特（Difamilast）能够治疗儿童特应性皮炎（AD），分子式为C₂₃H₂₄F₂N₂O₅，易溶于N-甲基吡咯烷酮，溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水，需在-20℃条件下储存，对PDE4B亚型具有高选择性，2021年在日本获批上市，主要制成1%软膏用于2岁及以上成人和儿童轻中度特应性皮炎的局部治疗，能有效改善皮肤炎症且全身副作用较少。
图一 地法米司特
作用机制
地法米司特的核心优势在于对 PDE4 亚型的高度特异性结合，几乎不影响其他 PDE 家族成员。通过局部涂抹给药，可直接作用于病变皮肤，抑制 PDE4 对 cAMP 的降解，恢复细胞内 cAMP 的正常水平，从而从源头阻断促炎介质的产生，减轻皮肤炎症和瘙痒症状。与全身给药的 PDE4 抑制剂不同，外用制剂避免了胃肠道不良反应等全身副作用，更适合儿童患者使用。
III 期临床验证
纳入251名符合日本皮肤病协会 AD 诊断标准、受累体表面积（BSA）5%-40%、研究者总体评估（IGA）评分为 2（轻度）或 3（中度）的患儿，按 1:1:1 随机分配至 0.3% 地法司特软膏组（83 人）、1% 地法司特软膏组（85 人）和赋形剂组（83 人），每日两次涂抹患处，疗程4周。
快速且持续的抗炎疗效
第4周IGA 评分达到 0（清除）或 1（几乎清除）且较基线改善至少2级的患者比例。地法米司特两个剂量组的成功率均显著高于赋形剂组：0.3% 组为 44.6%，1% 组为 47.1%，而赋形剂组仅为 18.1%（两组 P 均 < 0.001）。尤为重要的是，地法司特的疗效起效迅速，从治疗第 1 周开始，两个剂量组的 IGA 成功率就已显著优于赋形剂组，且这种优势持续维持至治疗结束。
湿疹面积与严重程度指数（EASI）改善：针对 7-14 岁能够自我报告瘙痒的患儿，地法米司特组的瘙痒言语评分（VRS）从第 1 周开始就出现显著下降，且改善效果持续至第 4 周，有效解决了 AD 最困扰患儿的瘙痒问题。两个剂量组的患者导向湿疹测量（POEM）评分和受累BSA百分比均较基线显著降低。
图二 疗效对比
安全性
地法米司特的安全性极佳，整体不良反应发生率与赋形剂相当：0.3% 组、1% 组和赋形剂组的治疗emergent不良事件（TEAE）发生率分别为33%、34%和34%，且绝大多数为轻中度。未报告任何严重不良事件或死亡病例，仅0.3%组出现 1 例严重AD恶化。药物相关不良事件发生率极低：0.3%组为 6%，1% 组仅为 3%，低于赋形剂组的5%。最常见的药物相关不良事件为AD恶化，且赋形剂组的发生率（4%）远高于地法司特组（均为 1%）。未出现任何应用部位疼痛、灼烧感或刺痛等局部刺激反应，这对于提高儿童患者的治疗依从性至关重要。此外，所有患者检查指标和生命体征均未出现临床意义上的异常，因不良反应导致的停药率仅为 1%-2%，远低于赋形剂组的 6%[1]。
参考文献
[1]SAEKI H, BABA N, TSUBOUCHI H, et al. Difamilast, a selective phosphodiesterase 4 inhibitor, ointment in paediatric patients with atopic dermatitis: a phase III randomized double-blind, vehicle-controlled trial[J]. British Journal of Dermatology, 2022, 186(1): 40-49.