四烯雌酮(Altrenogest),也叫烯丙孕素,是一种合成的trienic-C21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。在兽医领域,四烯雌酮用来促使母马和母猪的发情,主要用于动物避孕药,比如可用于海豚避孕,猪等家禽的避孕。
制备方法[1]
步骤一：中间体II的制备:
干燥的2L三口反应瓶,氮气保护,向反应瓶中加入500g甲醇,加入100g化合物I(4,9-物),恒压滴液漏斗中称量100g乙酰氯,氮气置换三次,降温至0~5℃。将乙酰氯缓慢地滴加至醚化反应瓶中,控制温度在5-10℃,滴毕,于0~5℃保温反应2小时。TLC原料反应完全。将反应液倒入碳酸钠水溶液中水析,于10~20℃搅拌1小时。加入200ml二氯甲烷提取，分液,得有机相,于50℃减压浓缩,加入100ml四氢呋喃置换,得化合物I的四氢呋喃溶液(水分小于0.10%),直接投下一步反应。
步骤二：中间体III的制备:
2000L三口反应瓶中加入15g镁屑,190g四氢呋喃,氮气保护,置换三次,开搅拌,缓慢滴加80g3-氯丙烯和200g四氢呋喃混合液,滴加温度控制在10-25℃,加完后,于10-20℃保持反应1小时,控温至10-20℃。滴加上述所得化合物II的四氢呋喃溶液,滴加完毕,15~18℃保温反应1小时,原料反应完全,将210ml质量浓度为20%的氯化铵溶液缓慢滴加到反应体系中淬灭反应,室温下搅拌1小时,静置分层,水相用100ml四氢呋喃提取一次,合并有机相,50℃减压浓缩,加入150ml乙腈浓缩置换,得中间体的乙腈溶液,直接投下一步反应。
步骤三：中间体IV的制备:
在步骤二得到的中间体III的乙腈溶液中加入800g乙腈,氨气保护,置换三次，缓慢加入硫酸氢钾水溶液,加完后,于16~22℃保持反应1.5小时,原料反应完全。向反应液中加入碳酸钠水溶液终止反应,控温≤55℃减压浓缩至小体积后,加入800g水,900g二氯甲烷,搅拌5分钟,静置15分钟,分层,有机相暂存。水相用二氯甲烷提取两次,每次用二氯甲烷450g,搅拌5分钟,静置15分钟,所有有机相合并。加饮用水洗涤2次,每次用饮用水350g,搅拌约5分钟,静置约30分钟,分出有机层。即得到中间体IV的二氯甲烷溶液,HPLC纯度98.4%(按峰面积归一化法计算),△4,9-物(RRT≈0.922)含量0.7%;直接投下一步。
步骤四：四烯雌酮粗品的制备:
2L三口反应瓶中加入步骤三制备的中间体IV的二氯甲烷溶液，氮气保护,置换三次,开搅拌,调温15-20℃,将2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌缓慢加入反应体系,加毕,于18-22℃保持反应1小时,原料反应完全。反应完全后,过滤,滤饼用200g×2二氯甲烷洗涤两次,有机相转入反应瓶中,加入160ml 10%焦亚硫酸钠的水溶液,搅拌10分钟,静置15分钟,体系中大量固体析出,过滤,滤液静置分层,有机相转入反应瓶中,加入120ml 10%焦亚硫酸钠的水溶液,搅拌5分钟,静置10分钟,体系中大量固体析出,过滤,滤液静置分层,水相弃置。有机相转入反应瓶中,浓缩、析晶:控温≤50℃减压浓缩至干,加入100g异丙醚置换,控温50℃继续减压浓缩至糊状,体系有大量结晶固体析出，停止减压浓缩,缓慢降温至0-5℃,析晶2小时。过滤,干燥,得到固体87g,质量收率87%(以初始原料△4,9-物计),纯度>98%。
产品四烯雌酮的精制:
将800g乙酸乙酯加入2L单口烧瓶,加热至50-60℃,加入步骤4得到的四烯雌酮粗品87g,搅拌溶解。热滤,收集滤液,控制温度≤55℃减压浓缩,至约余2-3体积时,停止浓缩,降温至13-16℃搅拌1小时,再于-5~0℃搅拌2小时,过滤,得白色结晶状固体81g,精制收率93%,产物四烯雌酮HPLC纯度99.8%,最大杂质为△4,9-物(保留时间17.810,含量约0.10%~0.15%),符合质量标准。以初始原料△4,9-物计总收率为81%。
参考文献
[1] 湖南新合新生物医药有限公司. 一种四烯雌酮的制备方法:CN202311082760.7[P]. 2023-11-24.