介绍
4-嘧啶甲酸（又称嘧啶-4-羧酸）易溶于热水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂，微溶于冷水，不溶于乙醚、石油醚等非极性溶剂，具有芳香羧酸的典型化学性质，可发生成盐、酯化、亲核取代等反应；它是有机合成与医药工业中核心的杂环中间体。
图一 4-嘧啶甲酸
合成
4-嘧啶甲酸的合成分为以下几步：
第一步：室温搅拌下，向溶于吡啶（55 mL）的4-甲基嘧啶（5.0 g，0.053 mol）中加入二氧化硒（8.82 g，0.079 mol）。反应混合物先在55℃搅拌2小时，再升温至80℃搅拌3.5小时。冷却至室温并搅拌过夜后，过滤反应混合物，滤渣用吡啶洗涤。合并吡啶滤液并浓缩，所得羧酸粗品用水洗涤以除去残留的二氧化硒。产率：5.3 g，80.5%。
第二步：室温下，向溶于甲醇（170 mL）的嘧啶-4-羧酸（5.0 g，0.04 mol）中加入浓盐酸（2 mL）。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温，用10%碳酸氢钠溶液中和，随后浓缩。产物用乙醚萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，得到黄色固体状甲酯产物。产率：3.3 g，57.55%。
第三步：0℃下，向溶于苯（500 mL）的三乙胺（15.75 g，0.155 mol）和4-氯苯胺（10.0 g，0.078 mol）混合溶液中，缓慢滴加三甲基乙酰氯（特戊酰氯，11.30 g，0.093 mol）。将反应混合物升温至室温，搅拌3小时。随后加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。所得固体粗品用石油醚重结晶。产率：14.0 g，84.43%。
第四步：0℃下，向溶于四氢呋喃（THF，50 mL）的N-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺（3.5 g，0.0165 mol）中，加入正丁基锂的正己烷溶液（2.64 g，1.2 M，0.041 mol）。0℃继续搅拌2小时后，将反应体系冷却至-70℃，缓慢滴加溶于四氢呋喃（25 mL）的嘧啶-4-羧酸甲酯（3.18 g，0.023 mol）。滴加完毕后，将溶液升温至室温并搅拌过夜。加入乙醚（50 mL）和水（50 mL），分离有机相；水相再用乙醚萃取一次。合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后所得粗品经柱层析纯化。产率：1.7 g，32.69%。
第五步：将保护的氨基酮（1.7 g，0.0054 mol）溶于70%硫酸（10 mL），95℃加热过夜。反应混合物冷却至室温后，用10%氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷（DCM）萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后所得粗品经碱性氧化铝柱层析纯化，得到目标化合物4-嘧啶甲酸。产率：0.20 g，16%[1]。
图二 4-嘧啶甲酸的合成
参考文献
[1]Current Patent Assignee: CHEMOCENTRYX - WO2004/46092, 2004, A2