介绍
3-甲氧基-4-氟苯甲醛是一类制备治疗疼痛的多巴胺激动剂的关键中间体，分子中含有醛基、甲氧基、氟原子及芳香苯环四种核心官能团，其中醛基活性最高，可发生银镜反应、斐林反应等氧化反应生成3-甲氧基-4-氟苯甲酸。
图一 3-甲氧基-4-氟苯甲醛
合成
专利WO2008087512、文献Bioorganic&Medicinal Chemistry ,9(3) ,677‑694；2001公开了如下合成3‑ 甲氧基‑4‑氟苯甲醛化合物I的路线：
在合成3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛化合物I的过程中第一步反应生成 4‑氟‑3‑甲氧基苯甲醇时用硼烷二甲硫醚还原羧基，在放大时容易冲料，发生危险，且硼烷二甲硫醚毒性大，对环境不友好；最后一步氧化羟基到醛基时，用二氧化锰、氯铬酸吡啶盐做氧化剂，不仅收率低，同时污染大、成本高，产生大量重金属化合物，不利于工业化放大生成。
针对现有技术存在的上述问题，张国强[1]提供了一种3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛的制备方法。本发明制备方法的产率更高。
图二 3-甲氧基-4-氟苯甲醛的合成
具体合成步骤如下：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入193g(1mol)3 ,4‑二氟溴苯，1000ml甲醇，54g(1mol)甲醇钠，加完升温至65℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至3 ,4‑二氟溴苯反应完全；浓缩反应液，加1000ml 乙酸乙酯，500ml水萃取分层，有机相干燥浓缩，高真空蒸馏63℃(12Torr) ，得160g的化合物 III，摩尔收率：78％。
(2)化合物I的合成
向反应瓶中加入1000ml四氢呋喃，21g(878mmol)镁，升温至65℃，缓慢滴加150g (731 .7mmol)化合物III，滴完回流2小时至镁屑基本消失，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；降温至0℃，滴加64 .1g(878mmol)N ,N‑二甲基甲酰胺，滴完升至室温搅拌1小时， HPLC跟踪反应至反应完全，加1000ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入1000ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，高真空蒸馏78℃(10 .5Torr)得84 .5g化合物I 3-甲氧基-4-氟苯甲醛，摩尔收率：75％。1H‑NMR(400MHz ,CDCl3)δ:9 .92(s ,1H，CHO) ,7 .53～7 .50(m ,1H，Ph‑H) ,7 .47～7 .43(m ,1H，Ph‑H) ，7 .28～7 .21(m ,1H，Ph‑H) ，3 .96(s ,1H，OCH3)。3‑甲氧基‑4‑氟苯甲醛化合物I的纯度大于97％。
反应特性
3-甲氧基-4-氟苯甲醛能被硼氢化钠、氢化铝锂还原为3-甲氧基-4-氟苯甲醇，也可通过Clemmensen或Wolff-Kishner还原转化为3-甲氧基-4-氟甲苯，同时能与醇生成缩醛、与胺类形成席夫碱、与格氏试剂反应生成仲醇、与含α-氢的醛酮发生羟醛缩合，且因无α-氢可在浓碱条件下发生康尼扎罗歧化反应；甲氧基作为强给电子基团活化苯环，使苯环易发生卤化、硝化、磺化及Friedel-Crafts亲电取代反应，且可在浓氢碘酸作用下脱甲基生成3-羟基-4-氟苯甲醛。
参考文献
[1]无锡双启科技有限公司.一种3-甲氧基-4-氟苯甲醛的制备方法:202011164164.X[P].2022-04-08.