介绍
坎地沙坦酯中间体分子含苯并咪唑母核、氰基联苯侧链及羧酸乙酯基团，化学稳定性较好，对酸、碱及热具有一定耐受性，是合成抗高血压药物坎地沙坦酯的关键核心中间体，后续经水解、缩合、脱保护等反应可转化为坎地沙坦酯活性成分，也可作为合成含苯并咪唑骨架类血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂的重要合成原料。
图一 坎地沙坦酯中间体
合成
坎地沙坦酯中间体的合成步骤如下：
向干燥后的四口烧瓶投入40.25g（1 当量）干燥好的氨基苯甲酸酯底物，加入120mL重蒸无水甲苯，设置搅拌转速350r/min，室温搅拌15min至固体完全溶解，得到浅黄澄清均相液。随后投入73.70g（3.5 当量）过量正碳酸四乙酯。投料完成后以2℃/min匀速升温，避免局部过热引发副反应，直至体系达到甲苯常压回流温度110~112℃，保持稳定回流状态，开启分水器每 1h 排空一次富集的乙醇馏分，防止乙醇回流降低反应效率。回流保温12~16h完成杂环构建：底物苯环上相邻的游离伯氨基、苄基取代仲氨基，会先后对正碳酸四乙酯的中心亲电碳发生两次亲核加成，逐步脱除两分子乙醇生成双氨基缩醛中间体，再经分子内脱水闭环形成五元苯并咪唑环，咪唑环 2 位保留乙氧基结构，底物原有联苯氰基、7 位羧酸乙酯全程不参与反应。
反应每隔 2h 取样做反相 HPLC 跟踪，采用 C18 分析柱，乙腈 - 0.1% 磷酸水溶液梯度洗脱，检测波长 254nm，当原料底物的色谱峰面积占比≤0.5% 时判定反应终点，常规条件下回流 14h 即可实现原料完全转化。过程中回流温度严禁超过 115℃，否则会出现乙酯基热分解、氰基水解开环等杂质；若前期反应速率偏慢，可添加 0.05 当量弱有机酸对甲苯磺酸作温和催化剂，将反应时长缩短至 8~10h。干燥后的有机相减压旋蒸脱溶剂得到粗品，采用乙醇 - 水体系重结晶精制：按粗品：热无水乙醇 = 1g:4mL 的比例将粗品溶于 65℃热乙醇，缓慢滴加去离子水至体系微浑浊，以 1℃/h 速率降温至 5℃析晶 8h，过滤后用预冷乙醇淋洗滤饼，45℃真空干燥 12h，最终得到白色粉末坎地沙坦酯中间体，该流程总收率可达 88% 以上，产物 HPLC 纯度可提升至 99.5% 以上[1]。
图二 坎地沙坦酯中间体的合成
参考文献
[1]D. Sam Daniel Prabu, Sivalingam Lakshmanan, N. Ramalakshmi, et al. (2019): Synthesis, characterization of benzimidazole carboxamide derivatives as potent anaplastic lymphoma kinase inhibitor and antioxidant activity, Synthetic Communications, DOI: 10.1080/00397911.2018.1554144