研究背景
青光眼是一类以特异性视神经损害和视野缺损为特征的眼病，是目前主要的、不可逆性的致盲眼病之一。盐酸多佐胺（商品名Trusopt）是一种局部眼用碳酸酐酶抑制剂，化学名称为(4S,6R-反式)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物单盐酸盐，适用于治疗高眼压或开角型青光眼患者的高眼压，于1994年被FDA批准上市[1-2]。
制备方法
方法一
(1)将化合物Ⅰ(6S)‑4‑羰基‑5,6‑二氢‑4H‑6‑甲基‑噻吩并[2,3b]硫代吡喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物作为起始原料，与乙胺进行亚胺化反应，得化合物Ⅱ(6S)‑4‑乙基亚氨基‑5,6‑二氢‑4H‑6‑甲基‑噻吩并[2,3b]硫代吡喃‑2‑磺酰胺‑7,7‑二氧化物；(2)将步骤(1)所得化合物Ⅱ与催化剂、手性配体(R)‑(+)‑1,1'‑联萘‑2'‑异丙氧基‑2‑二苯膦进行不对称氢化反应，得化合物Ⅲ多佐胺；(3)将步骤(2)所得化合物Ⅲ与盐酸混合，进行酸化，洗涤，干燥，得化合物Ⅳ，即盐酸多佐胺。该发明合成方法简单易行，手性选择性强，成本较低，所得盐酸多佐胺纯度高，适合工业化生产[1]。
方法二
以中间体(4S,6R-反式)-4乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2,3b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物为原料，对其酯溶液进行结晶处理，以便获得纯化的物质；纯化产物与盐酸反应即可获得盐酸多佐胺。该工艺缩短了合成工序，进而节省了生产时间，提高了效率，降低了成本[2]。
应用
医药技术领域报道了一种盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法。盐酸多佐胺滴眼液主要由盐酸多佐胺，缓冲剂，渗透压调节剂，增稠剂和水制备得到。其中，增稠剂包括羟丙甲纤维素。制备方法如下：羟丙甲纤维素与70-90℃的水混合均匀，灭菌，冷却至30-50℃，过滤，收集滤液I；将盐酸多佐胺，缓冲剂，渗透压调节剂与水于40-70℃混合均匀，过滤，收集滤液II；混合滤液I和滤液II，调节pH至5.5-5.8，调节盐酸多佐胺至处方量。该发明在配制增稠剂溶液时，采用特定的过滤温度，降低药液粘度，提高可过滤性，使增稠剂有效过滤到药液中，提高了滴眼液批次间粘度稳定性和药效稳定性，并且有效减少了有关物质的形成[3]。
参考文献
[1]袁遥.一种盐酸多佐胺的手性合成方法:CN202110705684.5[P].
[2]刘传志,李孝,聂翠翠,等.制备盐酸多佐胺的方法及纯化中间体的方法:CN202010123410.0[P].
[3]胡奎,于艳春,郭亚兵,等.盐酸多佐胺滴眼液及其制备方法:CN201811241649.7[P].