介绍
邻氨基三氟甲氧基苯又称2-三氟甲氧基苯胺，分子式为C₇H₆F₃NO，其分子兼具活泼氨基与强吸电子三氟甲氧基基团，可发生重氮化、酰化、偶联等多种反应，化学稳定性良好。它是医药、农药及精细化工领域的关键含氟中间体，可用于合成含氟酰胺、脲类衍生物，广泛应用于抗真菌、抗肿瘤药物与新型除草剂的合成。
图一 邻氨基三氟甲氧基苯
合成
向密封反应瓶中依次加入25%氨水（1.8 mL，12.8 mmol）、一水合乙酸铜（0.13 mmol）与QCT（0.26 mmol）的N-甲基吡咯烷酮（1.8 mL）溶液，以及芳基卤化物（1.28 mmol）。所得混合液置于设定温度的油浴中，快速搅拌下加热反应指定时长。经薄层色谱（TLC）监测确认芳基卤化物完全消耗后，将反应瓶冷却至室温，开盖暴露于空气。反应液用乙酸乙酯萃取3次（每次10 mL），有机相依次经水洗涤2次（每次10 mL）、饱和食盐水洗涤1次（10 mL），经无水硫酸镁干燥后减压浓缩，粗产物邻氨基三氟甲氧基苯通过硅胶柱层析纯化[1]。
图二 邻氨基三氟甲氧基苯的合成
1. 硝化反应工序
在20~45℃条件下，将221 g浓硫酸与127 g质量分数93.5%的发烟硝酸混合配制成硝硫混酸。向四口烧瓶中加入356.2 g（1.812 mol）4-氯三氟甲氧基苯，降温至0℃后滴加上述预配混酸；滴加过程严格控制体系温度在0~8℃，滴加时长约3~4 h。滴加完毕后保温搅拌30 min，继续控温不超过10℃，向体系中滴加水淬灭反应；滴加完成后静置分层。取上层油相，加入碱液（由10 g氢氧化钠与30 g水配制而成），在35~40℃下洗涤30 min；再次静置分层后得到产物432.3 g。经气相色谱分析，产物为4-氯-2-硝基三氟甲氧基苯与4-氯-3-硝基三氟甲氧基苯的混合物，总纯度99.23%，两种异构体比例为50:50，反应收率98%。
2. 氢化脱氯还原工序
向高压反应釜中加入243.4 g（1 mol）上述硝基异构体混合物，再依次加入1000 g甲醇、202 g三乙胺、29 g钯碳催化剂（钯负载量5%，含水率66%）。控制釜内温度为80℃，通入氢气并维持压力2 MPa，反应至脱氯过程完全；随后降温至20~30℃，过滤除去钯碳催化剂。滤液脱除溶剂甲醇与三乙胺后，得到邻氨基三氟甲氧基苯与间氨基三氟甲氧基苯的混合物共177.12 g，反应收率98%[2]。
图三 邻氨基三氟甲氧基苯的合成2
参考文献
[1]Lin B ,Liu H ,Scott M H , et al.Transition State Stabilizing Effects of Oxygen and Sulfur Chalcogen Bond Interactions.[J].Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany),2024,30(54):e202402011.DOI:10.1002/CHEM.202402011.
[2]Current Patent Assignee: QI CHEM - CN112159329, 2021, A