简介
4-溴噻吩-3-羧酸是典型的溴代噻吩类杂环中间体，常温下多为类白色结晶固体，微溶于二氯甲烷，易溶于甲醇等极性有机溶剂。该化合物常作为起始原料，经草酰氯酰氯化后与甲醇酯化制备4-溴噻吩-3-甲酸甲酯，广泛用于稠环噻吩类生物医药活性分子等有机中间体的合成。
4-溴噻吩-3-羧酸的性状
合成
方法一：在氮气下将乙醚（100 ml）冷却至-78°C。加入1.6M正丁基锂溶液（28.4ml）。在10分钟内加入3,4-二溴噻吩（10 g，41.3 mmol）在50 ml乙醚中的溶液。将溶液在-78°C下搅拌10分钟，加入过量（大于50 g）新鲜粉末状CO2。在-78°C下搅拌1小时后，加入用100 ml水稀释的1 M NaOH（30 ml）（注：CO2析出）。让溶液温热，直到冰融化。分离各相，用25ml 1N NaOH萃取醚相。aq。合并各相，用1N HCl（100ml）酸化。滤出沉淀物，用水洗涤，在真空烘箱中干燥，得到白色固体4-溴噻吩-3-羧酸（5.8g，68%收率）[1]。
方法二：4-溴噻吩-3-羧酸在氮气下于室温下在30分钟内向Mg（1.4 g，60 mmol）和I2（0.1 g）在无水THF（2 mL）中的混合物中滴加2-溴丙烷（7.4 g，60 mmol）在无水四氢呋喃（60 mL）中溶液。加入后，将混合物回流，直至消耗掉大部分镁。在氮气保护下，于0°C下，在约30分钟内将所得格氏试剂滴加到3,4-二溴噻吩（12.1 g，50 mmol）的无水THF（60 mL）溶液中。将混合物在0°C搅拌1.5小时。在-30°C下将过量的CO2吹扫到混合物中，搅拌反应混合物直至温度升至室温。然后用水（30mL）淬灭反应，并用8%水溶液碱化。NaOH溶液至pH 11，用乙酸乙酯（3x60mL）洗涤。用5%水溶液酸化水层。将HCl调节至pH 1-2，过滤沉淀物并干燥，得到标题化合物。灰白色固体4-溴噻吩-3-羧酸，产率（5.8g，产率56%）[2]。
用途
4-溴噻吩-3-羧酸是重要的有机合成中间体，可进一步用于噻吩类精细化学品。例如：将4-溴噻吩-3-羧酸（1.0当量，12.56克，60.66毫摩尔）悬浮在CH2Cl2（200毫升）中。加入草酰氯（1.1当量，5.9毫升，67.16毫摩尔）和5滴DMF，诱导气体形成。将混合物在室温下搅拌过夜，真空除去挥发物。将所得固体悬浮在无水甲醇（150ml）中，将混合物加热至沸腾。蒸发溶剂，得到粗棕色油状的2-溴噻吩-3-甲酸甲酯（13.16g，98%收率）。使用与方法3中所述类似的程序制备4-溴噻吩-3-甲酸甲酯。通过快速色谱法（SiO2，CH2Cl2）纯化后分离出4-溴噻吩-3-甲酸甲酯，为白色固体（63%收率）[3]。
参考文献
[1] Knudsen S, Moeller, et al. Preparation of condensed thiophene derivatives and their use as cyclic non-peptide GLP-1 agonists[P]. WO2006003096 A1, 2006-01-12.
[2] Geneste H, et al. Heterocyclic fused pyridines and related compounds as inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A and their preparation and use in the treatment of neurological and psychiatric disorders[P]. US20130116233 A1, 2013-05-09.
[3] Pierre F, et al. Preparation of thienoquinoline and thiazoloquinoline derivatives for use as protein kinase modulators[P]. WO2011025859 A1, 2011-03-03.